Insulin postkondisjonering ved akutt hjerteinfarkt hos gris

Reperfusjonsskade ved akutt hjerteinfarktI en serie av studier vil vi lage en eksperimentell modell for gris som i størst mulig grad likner den kliniske settingen ved et akutt hjerteinfarkt. Vi vil bruke modellen til å undersøke fenomenet reperfusjonsskade, blant annet ved å anvende billedfremstilling av infarktstørrelse med MR og gadolinium kontrast. Strategier for å redusere reperfusjonsskade vil også bli prøvd ut.Størrelsen på et akutt hjerteinfarkt bestemmes i hovedsak av forsyningsområdet for blodkaret som går tett, total ischemitid før karet åpnes og reperfusjonsskade som følge av at blodstrømmen gjenopprettes. Den eksakte årsaken til reperfusjonsskade er ikke klarlagt. Biokjemiske og metabolske endringer som omfatter blant annet inflammasjon, økning i intracellulært kalsiumnivå, påvirkning av mitokondriefunksjon, oksidativt stress og raske pH endringer antas å medvirke til død av hjertemuskelceller (apoptose). Rask og målrettet intervensjon er viktig om en skal kunne redusere reperfusjonsskade som i dyremodeller er beskrevet å kunne utgjøre opptil 50 % av den endelige infarktstørrelsen. Insulin reduserer denne type skade hos gnagere. Hensikten med prosjektet er å undersøke reperfusjonsskade i en større dyremodell (gris). For at overførbarheten til den kliniske hverdagen skal bli størst mulig, er det viktig at den eksperimentelle modellen tar i bruk de samme metodene som brukes i utredning og behandling av akutt hjerteinfarkt hos pasienter. Vi har derfor valgt å gjøre en perkutan kateterbasert intervensjon (PCI) og å framstille infarktstørrelse ved hjelp av kardial MR i tillegg til konvensjonelle histologiske metoder. For å kunne si mer om de biokjemiske prosessene som foregår lokalt i hjertet ved ischemi og reperfusjon, vil vi analysere diverse hjerte biomarkører, cytokiner og metabolitter i blod samt ta vevsprøver. Til slutt vil se om intervensjon med insulin gitt umiddelbart etter åpning av den okkluderte kransåren, reduserer infarktstørrelsen hos gris. etablert en modell hvor vi kan gi insulin direkte inn i en hjertekransåre via perkutane katetre. Vi har undersøkt sikkerhet og toleranse for ulike insulindoser i forskjellige kliniske situasjoner. Dermed kan vi gi insulin direkte til det ischemiske område med det samme blodstrømmen gjenopprettes, og vi vet nøyaktig hvor mye insulin som når målområdet. Resultatene er publisert i artikkelen “Percutaneous Catheterbased Intracoronary Infusion of Insulin – a Dose Finding Study in the Porcine Model”, Slettom G, Jonassen AK, Tuseth V, Pettersen RJ, Larsen TH, Seifert R, Nordrehaug JE, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, Jun 2011. Videre har vi undersøkt hvordan de etablerte insulindosene påvirker biokjemiske signalveier som fremmer overlevelse av hjertemuskelceller (hindrer apoptose). Resultatene er publisert i artikkelen “ Influence of feeding and intracoronary dose on insulin-mediated relative akt phosphorylation in the porcine myocardium”, Slettom G, Jonassen AK, Breivik L, Seifert R, Nordrehaug JE, Cardiovascular Therapetics, Dec 2013. En randomisert undersøkelse hvor en sammenlikner infarktstørrelse ved insulinbehandling med placebo og bruker de insulindosene en har funnet mest effektive, er gjennomført. Dataene er analyserte, og artikkelen er under skriving.

Reperfusjonsskade ved akutt hjerteinfarktI en serie av studier vil vi lage en eksperimentell modell for gris som i størst mulig grad likner den kliniske settingen ved et akutt hjerteinfarkt. Vi vil bruke modellen til å undersøke fenomenet reperfusjonsskade, blant annet ved å anvende billedfremstilling av infarktstørrelse med MR og gadolinium kontrast. Strategier for å redusere reperfusjonsskade vil også bli prøvd ut.Størrelsen på et akutt hjerteinfarkt bestemmes i hovedsak av forsyningsområdet for blodkaret som går tett, total ischemitid før karet åpnes og reperfusjonsskade som følge av at blodstrømmen gjenopprettes. Den eksakte årsaken til reperfusjonsskade er ikke klarlagt. Biokjemiske og metabolske endringer som omfatter blant annet inflammasjon, økning i intracellulært kalsiumnivå, påvirkning av mitokondriefunksjon, oksidativt stress og raske pH endringer antas å medvirke til død av hjertemuskelceller (apoptose). Rask og målrettet intervensjon er viktig om en skal kunne redusere reperfusjonsskade som i dyremodeller er beskrevet å kunne utgjøre opptil 50 % av den endelige infarktstørrelsen. Insulin reduserer denne type skade hos gnagere. Hensikten med prosjektet er å undersøke reperfusjonsskade i en større dyremodell. For at overførbarheten til den kliniske hverdagen skal bli størst mulig, er det viktig at den eksperimentelle modellen tar i bruk de samme metodene som brukes i utredning og behandling av akutt hjerteinfarkt hos pasienter. Vi har derfor valgt å gjøre en perkutan kateterbasert intervensjon (PCI) og å framstille infarktstørrelse ved hjelp av kardial MR i tillegg til konvensjonelle histologiske metoder. For å kunne si mer om de biokjemiske prosessene som foregår lokalt i hjertet ved ischemi og reperfusjon, vil vi analysere diverse hjerte biomarkører, cytokiner og metabolitter i blod samt ta vevsprøver. Til slutt vil se om intervensjon med insulin gitt umiddelbart etter åpning av den okkluderte kransåren, reduserer infarktstørrelsen hos gris. Så langt har vi etablert en eksperimentell modell hvor vi kan gi insulin direkte inn i en hjertekransåre via perkutane katetre. Vi har undersøkt sikkerhet og toleranse for ulike insulindoser i forskjellige kliniske situasjoner. Dermed kan vi gi insulin direkte til det ischemiske område med det samme blodstrømmen gjenopprettes, og vi vet nøyaktig hvor mye insulin som når målområdet. Resultatene er publisert i artikkelen “Percutaneous Catheterbased Intracoronary Infusion of Insulin – a Dose Finding Study in the Porcine Model”, Slettom G, Jonassen AK, Tuseth V, Pettersen RJ, Larsen TH, Seifert R, Nordrehaug JE, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, Jun 2011. Videre har vi undersøkt hvordan de etablerte insulindosene påvirker biokjemiske signalveier som fremmer overlevelse av hjertemuskelceller (hindrer apoptose). Foreløpige resultater er presentert på to internasjonale kongresser i abstraktform, og artikkelen sendt inn til vitenskapelig tidsskrift. En randomisert undersøkelse hvor en sammenlikner infarktstørrelse ved insulinbehandling ift placebo og bruker de insulindosene en har funnet mest effektive, er gjennomført. Vi ser i tillegg på hjertefunksjon, blodprøver og vevsprøver, og er i gang med analysere dataene våre.

Reperfusjonsskade ved akutt hjerteinfarktI en serie av studier vil vi lage en eksperimentell modell for gris som i størst mulig grad likner den kliniske settingen ved et akutt hjerteinfarkt. Vi vil bruke modellen til å undersøke fenomenet reperfusjonsskade, blant annet ved å anvende billedfremstilling av infarktstørrelse med MR og gadolinium kontrast. Ulike strategier for å redusere reperfusjonsskade vil også bli prøvd ut.Størrelsen på et akutt hjerteinfarkt bestemmes i hovedsak av forsyningsområdet for blodkaret som går tett, total ischemitid før karet åpnes og reperfusjonsskade som følge av at blodstrømmen gjenopprettes. Den eksakte årsaken til reperfusjonsskade er ikke klarlagt. Biokjemiske og metabolske endringer som omfatter blant annet inflammasjon, økning i intracellulært kalsiumnivå, påvirkning av mitokondriefunksjon, oksidativt stress og raske pH endringer antas å medvirke til død av hjertemuskelceller (apoptose). Rask og målrettet intervensjon er viktig om en skal kunne redusere reperfusjonsskade som i dyremodeller er beskrevet å kunne utgjøre opptil 50 % av den endelige infarktstørrelsen. Hensikten med prosjektet er å undersøke reperfusjonsskade i en større dyremodell. For at overførbarheten til den kliniske hverdagen skal bli størst mulig, er det viktig at den eksperimentelle modellen tar i bruk de samme metodene som brukes i utredning og behandling av akutt hjerteinfarkt hos pasienter. Vi har derfor valgt å gjøre en perkutan kateterbasert intervensjon (PCI) og å framstille infarktstørrelse ved hjelp av kardial MR. For å kunne si mer om de biokjemiske prosessene som foregår lokalt i hjertet ved ischemi og reperfusjon, vil vi analysere diverse hjerte biomarkører, cytokiner og metabolitter i blod og vevsprøver. Til slutt vil se om intervensjon med insulin eller repetert ischemi (ischemisk poskondisjonering) gitt umiddelbart etter åpning av den okkluderte kransåren, reduserer infarktstørrelsen hos gris. Prosjektet er et samarbeid mellom Hjerteavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus, Universitetet i Bergen og Universitetssykehuset i Stavanger og er godkjent av Forsøksdyrutvalget (FOTS). Så langt har vi etablert en eksperimentell modell hvor vi kan gi insulin direkte inn i en hjertekransåre via perkutane katetre, og vi har undersøkt sikkerhet og toleranse for ulike insulindoser i forskjellige kliniske situasjoner. Dermed kan vi gi insulin direkte til det ischemiske område med det samme blodstrømmen gjenopprettes, og vi vet nøyaktig hvor mye insulin som når målområdet. Resultatene er publisert i artikkelen “Percutaneous Catheterbased Intracoronary Infusion of Insulin – a Dose Finding Study in the Porcine Model”, Slettom G, Jonassen AK, Tuseth V, Pettersen RJ, Larsen TH, Seifert R, Nordrehaug JE, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, Jun 2011. Videre har vi undersøkt hvordan de etablerte insulindosene påvirker biokjemiske signalveier som fremmer overlevelse av hjertemuskelceller (hindrer apoptose) Foreløpige resultater er presentert på internasjonal kongress i abstraktet ”Cardioprotective Potential of Insulin in the Porcine Myocardium”. Vi har optimalisert teknikken vår for bestemmelse av infarktstørrelse, og har nylig startet opp med den endelige intervensjonsstudien hvor insulin gis intrakoronart ved umiddelbar reperfusjon ved akutt hjerteinfarkt hos gris.

Reperfusjonsskade ved akutt hjerteinfarktI en serie av studier vil vi lage en eksperimentell modell for gris som i størst mulig grad likner den kliniske settingen ved et akutt hjerteinfarkt. Vi vil bruke modellen til å undersøke fenomenet reperfusjonsskade, blant annet ved å anvende billedfremstilling av infarktstørrelse med MR og gadolinium kontrast. Ulike strategier for å redusere reperfusjonsskade vil også bli prøvd ut.Størrelsen på et akutt hjerteinfarkt bestemmes i hovedsak av forsyningsområdet for blodkaret som går tett, total ischemitid før karet åpnes og reperfusjonsskade som følge av at blodstrømmen gjenopprettes. Den eksakte årsaken til reperfusjonsskade er ikke klarlagt. Biokjemiske og metabolske endringer som omfatter blant annet inflammasjon, økning i intracellulært kalsiumnivå, påvirkning av mitokondriefunksjon, oksidativt stress og raske pH endringer antas å medvirke til død av hjertemuskelceller (apoptose). Rask og målrettet intervensjon er viktig om en skal kunne redusere reperfusjonsskade som i dyremodeller er beskrevet å kunne utgjøre opptil 50 % av den endelige infarktstørrelsen. Hensikten med prosjektet er å undersøke reperfusjonsskade i en større dyremodell. For at overførbarheten til den kliniske hverdagen skal bli størst mulig, er det viktig at den eksperimentelle modellen tar i bruk de samme metodene som brukes i utredning og behandling av akutt hjerteinfarkt hos pasienter. Vi har derfor valgt å gjøre en perkutan kateterbasert intervensjon (PCI) og å framstille infarktstørrelse ved hjelp av kardial MR. For å kunne si mer om de biokjemiske prosessene som foregår lokalt i hjertet ved ischemi og reperfusjon, vil vi analysere diverse hjerte biomarkører, cytokiner og metabolitter i blod og vevsprøver. Til slutt vil se om intervensjon med insulin eller repetert ischemi (ischemisk poskondisjonering) gitt umiddelbart etter åpning av den okkluderte kransåren, reduserer infarktstørrelsen hos gris. Prosjektet er et samarbeid mellom Hjerteavdelingen ved Haukeland Universitetssykehus, Universitetet i Bergen og Universitetssykehuset i Stavanger og er godkjent av Forsøksdyrutvalget (FOTS). Så langt har vi etablert en eksperimentell modell hvor vi kan gi insulin direkte inn i en hjertekransåre via perkutane katetre. Vi har også undersøkt sikkerhet og toleranse for ulike insulindoser i forskjellige kliniske situasjoner. Dermed kan vi gi insulin direkte til det ischemiske område med det samme blodstrømmen gjenopprettes, og vi vil vite nøyaktig hvor mye insulin som når målområdet. Resultatene er akseptert for publikasjon i internasjonalt tidsskrift i desember 2010. Vi har samlet inn data og er i gang med å analysere infarktstørrelse og reperfusjonsskade ved ulike ischemitider og reperfusjonslengder. Funnene ved MR vil bli holdt opp mot etablerte histologiske metoder for infarktkvantifisering. Manuskript akseptert for publikasjon: Slettom G, Jonassen AK, Tuseth V, Pettersen RJ, Larsen TH, Seifert R, Nordrehaug JE. “Percutaneous Catheterbased Intracoronary Infusion of Insulin – a Dose Finding Study in the Porcine Model”. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology.