NATs - deres betydning for tumorigenese og utvikling av inhibitorer

Med bakgrunn i undersøkelser av en vevsbank med skjoldkjerteltumorer på Haukeland Universitetssykehus, ble det identifisert et nytt gen som var oppregulert i tumorvev relativt til normalt vev i 2002. Videre undersøkelser viste at proteinet genet kodet for var en del av et enzymkompleks (NatA) som modifiserte nye proteiner idet de ble syntetisert. I tillegg viste det seg at fjerning av NatA hos kreftceller førte til celledød, nedsatt cellevekst og en økning i sensitivitet til kjemoterapi. Vi ønsket derfor i dette prosjektet å utvikle spesifikke hemmere mot NatA med tanke på kreftbehandling. Vi tror at hemming av NatA vil føre til tap av modifisering av enkelte nøkkelproteiner som igjen vil føre til celledød og nedsatt cellevekst. Vi tror også at slike hemmere kan være nyttige verktøy til å definere den nøyaktige mekanismen som ligger til grunn for de observerte effektene. Dette vil sette effektene i sammenheng med andre cellulære prosesser i kreftcellene noe som er viktig for å forstå NatA sin rolle i tumorigenese. Tidlig i dette prosjektet ble det gjort undersøkelser om hvilke proteiner som ble modifisert av NatA (Van Damme et. al., MCP, 2011) . Denne informasjonen ble så brukt til å designe og bisubstrat analoger til NatA som vil binde enzymet og hemme dens aktivitet. Et samarbeid med Paul Thompson ved The Scripps Research Institute i Florida ble innledet for å syntetisere disse hemmerene. Som en del av samarbeide var stipendiat Foyn gjesteforsker hos Thompsons lab i 2012 og fikk syntetisert en rekke hemmere. Hemmerene som ble syntetisert har blitt testet og viser ikke bare god hemmereffekt mot NatA in vitro. I tillegg viser forsøkene at hemmerene selektivt binder til og hemmer NatA, mens det har betydelig dårligere effekt mot andre lignende enzymer. Dette er viktig ettersom det er meget ønskelig med hemmere som kan gå inn i en celle og hemme akkurat NatA, mens det ikke påvirker andre komponenter i cellene. Dette er de aller første hemmerene av NatA og disse resultatene ble i fjor publisert i ACS chemical biology (Foyn et. al., ACS chem biol, 2013). Selv om denne stipend perioden er over, vil dette prosjektet fortsette. Ettersom resultatene har vært såpass lovende har vi startet neste fase, hvor vi videreutvikler disse hemmerene til å inneha celle permeable egenskaper. I tillegg til potensialet disse hemmerene har i forhold til kreftbehandling har disse hemmerene bidratt til å løse strukturen til NatA komplekset (Liszczak et. al., Nat Struct Mol Biol, 2013). Denne strukturen vil i fremtiden bli viktig for å utvikle enda bedre hemmere mot NatA. Målet til dette prosjektet var å utvikle hemmere til NatA. Og med støtten fra dette stipendet har de aller første hemmerene mot NatA blitt utviklet. Det gjenstår allikevel en del utvikling før dette får potensielle konsekvenser for helsetjenesten. Prosjektet vil bli videreført og vi håper at slike hemmere i fremtiden kan være et verdifullt verktøy i studien av NatA sin rolle i kreft i tillegg til en fremtidig rolle i bekjempelsen av kreft.