eRapport

Growth-Factor Signalling and Estrogen Receptor Coactivators during Endocrine Treatment of Breast Cancer

Prosjekt
Prosjektnummer
911652
Ansvarlig person
Marianne Hauglid Flågeng
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskerutdanning - postdoc
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2014
Resistensutvikling under antihormonell behandling av brystkreft er eit vanleg problem. Dette prosjektet ønskjer å kartleggja kva mekansimar som er involvert i behandlingsrespons og resistensutvikling for dermed å kunne effektivisere behandlinga. Vi tar i bruk brystkreftcellekulturar og studere gen-uttrykk i svulstvev frå pasientar med brystkreft.Ei rekkje kreftsjukdommar vert påverka av hormon. Hormonet østrogen bind til østrogenreseptor og stimulerer blant anna vekst av brystkreftceller. Antihormonell-, eller såkalla endokrin behandling, har vore ein særs viktig del av behandlinga mot brystkreft, der aromatase inhibitorar er standard behandling for postmenopausale kvinner som uttrykker østrogenreseptoren i tumoren. Aromatase inhibitorer blokkerer konverteringa frå androgen til østrogen, og fører til at nivået av østrogen vert redusert betraktelig. Men problemet med antihormonell behandling er at over tid så slutter behandlinga å verke og det utvikles resistens. Aktiviteten til østrogenreseptor vert regulert av nokre cellulære protein kalla koaktivatorar, og auka nivå av desse koaktivatorane har vist å vore assosiert med resistens mot endokrin behandling. Vekstfaktorreseptorar og då spesielt onkogenet HER-2/neu er i tillegg også assosiert med dårlig respons på antihormonbehandling. Vi har tidlegare vist at nivået av koaktivatorane og HER-2/neu auke under kort-tids antihormonell behandling. Prosjektert fokuserer på korleis østrogen og antihormonbehandling påverkar vekstfaktorreseptorar og koaktivatorar i brystkreft tumorar og brystkreftceller. I tillegg til HER-2/neu så består familien av reseptorene HER-1, HER-3 og HER-4. Vi har analysert endring i uttrykk av desse vekstfaktorreseptorane i tillegg til eit ligand neuregulin 1 (NRG1) i tumorar frå 85 brystkreftpasientar, og resultata viser at genuttrykket av HER-1 og NRG1 auke under behandling med aromatase inhibitorer. Vidare har vi etterlikna behandling med aromatase inhibitorar i brystkreftcellelinjer der vi har dyrka cellene i medium utan østrogen i ei veke. Våre data viser at koaktivatorer og vekstfaktor-reseptorar auke under østrogen deprivasjon, noko som mest sannsynleg er ein cellulær respons på at vi har tatt bort østrogen. Vi nyttar vidare cellelinjer der desse koaktivatorane er slått ut for å studera deira rolle under østrogen deprivasjon meir i detalj. Til sist har vi student genuttrykket til ein koaktivator PELP1 i tumor og normal brystvev frå brystkreftpasientar. PELP1 er eit onkogen som er kjent å vera høgt uttrykt i hormonelle kreftformer og er vist i cellekulturar å vera regulert av østrogen. Vi har frå vårt materiale vist for fyrste gang at dette genet er assosiert med vev og plasma østrogenkonsentrasjonar frå brystkreftpasientar som igjen indikere at PELP1 er regulert av østrogen i hormonfølsame brysttumorar.
2013
Resistensutvikling under antihormonell behandling av brystkreft er eit vanleg problem. Dette prosjektet ønskjer å kartleggja kva mekansimar som er involvert i behandlingsrespons og resistensutvikling for dermed å kunne effektivisere behandlinga. Vi tar i bruk brystkreftcellekulturar og studere gen-uttrykk i svulstvev frå pasientar med brystkreft.Brystkreft er den hyppigaste kreftforma hjå kvinner med over 2700 nye tilfelle i Noreg kvart år. Endokrin behandling av brystkreft, også kalla antihormonbehandling, er effektiv, men over tid så sluttar fleire brystkreftsvulstar å respondere på behandlinga og vil begynne å vekse igjen. Kvifor dette skjer er ikkje heilt kartlagd, men ei kopling mellom østrogenreseptor- og vekstfaktor-signalvegar er føreslåtte som ein av mekanismane. Hormonet østrogen bind til østrogenreseptor og stimulerer blant anna vekst av brystkreftceller. Aktiviteten til reseptoren vert regulert av nokre cellulære protein kalla koaktivatorar, og auka nivå av desse koaktivatorane kan vere assosiert med resistens mot endokrin behandling. Vekstfaktorreseptorar og då spesielt onkogenet HER-2/neu er i tillegg også assosiert med dårlig respons på endokrin behandling. Vi har tidlegare vist at nivået av koaktivatorane og HER-2/neu auke under antihormonbehandling. Prosjektert fokuserer på korleis østrogen og antihormonbehandling påverkar vekstfaktorreseptorar og koaktivatorar i brystkreftceller. Ulike ekspresjonsanalysar og funksjonelle studiar av enkeltgen og protein under østrogendeprivering er starta opp og fleire planlagde analysar skal utførast for å kunne kartlegge deira rolle under endokrin behandling. For å vidare studere koplinga mellom vekstfaktorar, koaktivatorar og østrogen har vi nytta eit biologisk materiale med tumor og normalvev tilgjengelig frå same bryst. Våre resultat viste at vekstfaktorreseptoren EGFR/HER-1 var nedregulert av østrogener i tumor, medan dei andre HER-reseptorane, og då spesielt HER-3, var auka og positivt assosiert med østrogener. I tillegg har vi identifisert ei tydelig kopling mellom koaktivatoren PELP1 og østrogener. Vidare har vi i eit materiale frå kvinner som blir behandla med aromatasehemmere mot brystkreft vist at EGFR/HER-1 og ein ligand for vekstfaktor-reseptorane, Neuregulin (NRG)-1, auke under antiøstrogen behandling. Saman gjev desse resultata klare indikasjonar på korleis østrogener påverke vekstfaktorreseptorar i svulstvev frå brystkreftpasientar.
2012
Resistensutvikling under antihormonell behandling av brystkreft er ei hindring for å kunne fullføre planlagt behandling. Dette prosjektet ønskjer å kartleggja og forstå kva mekansimar som er involvert i behandlingsrespons og resistensutvikling for dermed å kunne effektivisere behandlinga.Brystkreft er den hyppigaste kreftforma hjå kvinner med over 2700 nye tilfelle i Noreg kvart år. Endokrin behandling av brystkreft, også kalla antihormonbehandling, er effektiv, men over tid så sluttar fleire brystkreftsvulstar å respondere på behandlinga og vil begynne å vekse igjen. Kvifor dette skjer er ikkje heilt kartlagd, men ei kopling mellom østrogenreseptor- og vekstfaktor-signalvegar er føreslåtte som ein av mekanismane. Hormonet østrogen bind til østrogenreseptor og stimulerer blant anna vekst av brystkreftceller. Aktiviteten til reseptoren vert regulert av nokre cellulære protein kalla koaktivatorar, og auka nivå av desse koaktivatorane kan vere assosiert med resistens mot endokrin behandling. Vekstfaktorreseptorar og då spesielt onkogenet HER-2/neu er i tillegg også assosiert med dårlig respons på endokrin behandling. Vi har tidlegare vist at nivået av koaktivatorane og HER-2/neu auke under antiøstrogen behandling. I dette prosjektet ønskjer me å studere koplinga mellom hormon og vekstfaktor- signalvegar og dei molekylære mekanismar som er blitt foreslått involvert. I desse studia vil me ta i bruk brystkreftcellekulturar, samtidig som me vil studere gen-uttrykk i vev frå brystkreftpasientar. Våre data viser ei tydeleg kopling mellom vekstfaktorreseptorar i svulstar og østrogennivå i både vev og plasma, og då spesielt negative assosiasjonar mellom EGFR/HER-1 og østrogener. I tillegg så ser vi økt nivå og assosiasjonar mellom vekstfaktorreseptorer i svulstar som igjen kan føre til økt cellevekst. Vidare har vi vist at EGFR/HER-1 og ein ligand for vekstfaktor reseptorane Neuregulin (NRG)-1 auke under antiøstrogen behandling. Saman gjev desse resultata klare indikasjonar på assosiasjonar mellom østrogener og vekstfaktorar i svulstvev frå brystkreftpasientar.
2011
Resistensutvikling under antihormonell behandling av brystkreft er eit problem. Dette kan vere relatert til koplinga mellom vekstfaktor- og østrogen-reseptor-signalvegar. Prosjektet ønskjer å kartleggja og forstå kva mekansimar som er involvert i resistensutvikling for dermed å kunne effektivisere behandling.Brystkreft er den hyppigaste kreftforma hjå kvinner med over 2700 nye tilfeller i Noreg kvart år. Endokrin behandling av brystkreft, også kalla antihormonbehandling, er effektiv, men over tid så sluttar fleire brystkreftsvulstar å respondere på behandlinga og begynner å vekse igjen. Kvifor dette skjer er ikkje heilt kartlagd, men ei kopling mellom østrogenreseptor- og vekstfaktor-signalvegar er føreslåtte som ein av mekanismane. Hormonet østrogen bind til østrogenreseptor og stimulerer blant anna vekst av brystkreftceller. Aktiviteten til reseptoren vert regulert av nokre cellulære protein kalla koaktivatorar, og auka nivå av desse koaktivatorane kan vere assosiert med resistens mot endokrin behandling. Vekstfaktorreseptorar og då spesielt onkogenet HER-2/neu er i tillegg også assosiert med dårlig respons på endokrin behandling. Vi har tidlegare vist at nivået av koaktivatorane og HER-2/neu auke under antiøstrogen behandling. I dette prosjektet ønskjer me å studere koplinga mellom hormon og vekstfaktor- signalvegar og dei molekylære mekanismar som er blitt foreslått involvert. I desse studia vil me ta i bruk brystkreftcellekulturar, samtidig som me vil studere gen-uttrykk i vev frå brystkreftpasientar. De foreløpige analyser viser svært interessante assosiasjonar mellom østrogennivå hjå brystkreftpasientar og gen-uttrykk av vekst-faktor reseptorer i ubehandla svulstar. Desse resultata viser ei tydeleg kopling mellom vekstfaktorreseptorar og østrogennivå i både vev og plasma. I tillegg så viser foreløpige resultat frå andre pågåande analyser at vekstfaktor reseptoren EGFR/HER-1 og eit ligand for vekstfaktor reseptorane Neuregulin (NRG)-1 auke under antiøstrogen behandling. Resultata gjev auka kunnskap om endringar i svulstvev under endokrin behandling av brystkreft, noko som er nødvendig for å forstå mekanismar som ligg til grunn for både effekt av behandling og for utvikling av resistens mot behandling.
Vitenskapelige artikler
Flågeng Marianne Hauglid, Knappskog Stian, Haynes Ben P, Lønning Per Eystein, Mellgren Gunnar

Inverse regulation of EGFR/HER1 and HER2-4 in normal and malignant human breast tissue.

PLoS One 2013;8(8):e74618. Epub 2013 aug 22

PMID: 23991224

Fenne Ingvild S, Helland Thomas, Flågeng Marianne H, Dankel Simon N, Mellgren Gunnar, Sagen Jørn V

Downregulation of steroid receptor coactivator-2 modulates estrogen-responsive genes and stimulates proliferation of mcf-7 breast cancer cells.

PLoS One 2013;8(7):e70096. Epub 2013 jul 30

PMID: 23936147

Moi Line L Haugan, Flågeng Marianne Hauglid, Gjerde Jennifer, Madsen Andre, Røst Therese Halvorsen, Gudbrandsen Oddrun Anita, Lien Ernst A, Mellgren Gunnar

Steroid receptor coactivators, HER-2 and HER-3 expression is stimulated by tamoxifen treatment in DMBA-induced breast cancer.

BMC Cancer 2012;12():247. Epub 2012 jun 15

PMID: 22703232

Flågeng MH, Bozickovic O, Skartveit L, Sagen J, Mellgren G

Steroid receptor coactivators during short-term estrogen deprivation

Cold Spring Harbor Laboratory Meeting: Nuclear receptors and disease, 28.10.2014-01.11.2014

Flågeng MH, Larionov A, Geisler J, Dixon JM, Lønning PE, Mellgren G.

Inverse regulation of Neuregulin 1 and HER-3 during treatment with aromatase inhibitors of estrogen receptor positive BC

San Antonio Breast Cancer Symposium, 4.-8.12.2012.

Haugan Moi LL, Flågeng MH, Mellgren G

Steroid reseptor koaktivatorer, HER-2 og hormonbehandling ved brystkreft

BestPractice

Fenne IS, Flågeng MH, Helland T, Dankel SN, Mellgren G

Characterization of Clobal Gene Expression in Breast Cancer Cells after cAMP/PKA-mediated downregulation of SRC-2

Nuclear receptors: From Molecular Mechanism to Health and Disease; 2011-09-16 - 2011-09-20

Flågeng MH, Knappskog S, Lønning PE, Mellgren G

The nuclear receptor coactivator PELP1/MNAR is positively correlated with estrogen levels in breast cancer pat

Nuclear receptors - from molecular mechanisms to health and disease; 2011-09-16 - 2011-09-20

Moi LLH, Flågeng MH, Dankel SN, Hoang T, Gjerde J, Sagen JV, Lien EA, Mellgren G

Steroid Receptor Coactivators and Endocrine Treatment in Breast Cancer

Nuclear Receptors. Nova Science Publishers, Inc. 2011 ISBN 978-1-61209-980-4. s. 35-66

Moi LLH, Flågeng MH, Fenne IS, Gjerde J, Lien EA, Mellgren G

Steroid Receptor Coactivators and Their Expression, Regulation and Functional Role in Endocrine Responsive and Resistant Breast

Breast Cancer - Carcinogenesis, Cell Growth and Signalling Pathways. INTECH 2011 ISBN 978-953-307-714-7. s. 715-732

Doktorgrader
Flågeng Marianne Hauglid

Steroid receptor coactivators and epidermal growth factor receptors in breast cancer.

Disputert:
april 2011
Hovedveileder:
Mellgren Gunnar, Lien Ernst A
Deltagere
  • Marianne Flågeng Postdoktor
  • Per Eystein Lønning Medveileder
  • Gunnar Mellgren Hovedveileder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler