Identifisering av molekylære mekanismer ved arvelige øyesykdommer

Prosjektet utgår fra samarbeidet mellom Oftalmogenetisk forskningsgruppe ved Øyeavdelingen og Genjakt gruppen ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin. Arvelige øyesykdommer er en vanlig årsak til synshemming fra ung alder og utgjør et betydelig helseproblem. Å identifisere nye gener assosiert med arvelige tilstander er viktig for å øke vår forståelse av disse. Prosjektets målsetning var å A: identifisere nye gener assosiert med øyesykdom og å B: forklare hvordan de påviste genforandringer gir sykdom. A: Vi har identifisert flere gener som ikke tidligere var assosiert med human sykdom. A1. Sensenbrenner syndrom er en tilstand hvor pasientene har retinitis pigmentosa, cystenyrer og skjelettforandringer. Vi fant at sykdommen var assosiert med mutasjoner i WDR19 som koder for IFT144, en del av transportsystemet i ciliene. Cilier er små antennelignende strukturer på overflaten av cellene. Vi kunne vise at mutasjonene gjør at disse ikke fungerer normalt. Videre fant vi genforandringer i samme gen hos pasienter med overlappende sykdomsbilder A2. High myopia –excavated optic disc anomaly I en familie med en uvanlig medfødt forandring på synsnerven, høygradig nærsynthet og store øyne fant vi at sykdommen var assosiert med forandringer i MYCBP2. Dette genet er viktig for å regulere vekst av nevroner og dannelse av synapser. Sykdommen har vi kalt high myopia – excavated optic disc anomaly. A3. Cystenyrer Hos en familie med retinitis pigmentosa og cystenyrer har vi vist at nyresykdommen skyldes forandringer i et gen som ikke tidligere er funnet assosiert med human sykdom. Sammen med Friedhelm Hildebrandt (Harvard Medical School) og Sophie Saunier (Inserm, Paris) studerer vi hvordan genforandringene gir opphav til sykdom. Arbeidet forventes publisert ila 2016. A4. Ocular pterygium-digital keloid dysplasia (OPDKD) Denne sykdommen er karakterisert av innvekst av bindevev over hornhinnen (pterygium-lignende) og spontane keloider (eksessiv arrdannelse) på hender og føtter. Vi har kalt den ocular pterygim – digital keloid dysplasia. Vi har identifisert de sykdomsfremkallende genforandringene i tre familier med tilstanden, i to ulike gener (Gen 1 og Gen 2). Gen 1 er sentralt i mange viktige prosesser i cellene mens lite er kjent om Gen 2. De påviste genforandringer i Gen 1 vil bli publisert ila 2016 mens mer arbeid gjenstår på Gen 2. B: Å studere hvordan genforandringene gir sykdom. Vi har hatt særlig fokus på følgende tilstander: B1. Ocular pterygium digital keloid dysplasia Vi har vist at genforandringene i Gen 1 fører til forstyrrelser i et sentralt biologisk signaloverføringssystem. For Gen 1 finnes det kjente lavmolekylære stoffer som kan påvirke og forhindre stimulering. Et av disse finnes som et tilgjengelig medikament. Vi har begynt å undersøke følgene av en slik inhibering i pasientceller med tanke på om dette medikamentet kan ha en plass i behandling. Når det gjelder Gen 2 er lite kjent. Vi har identifisert sannsynlige interaksjonspartnere til genet ved hjelp av ”yeast two-hybrid analyse”. Dette er et viktig skritt i å finne frem til hvordan genforandringen gir sykdom. Dette tror vi vil være til hjelp i arbeidet med å undersøke fellestrekk i utvikling av OPDKD hos pasienter med genforandringer i Gen 1 og 2. B2. Medfødt stromal hornhinnedystrofi Hornhinnedystrofier er arvelige sykdommer hvor hornhinnens regelmessige struktur blir endret, ofte grunnet avleiringer av unormale proteiner. Vi har arbeidet med molekylære mekanismer bak medfødt stromal hornhinnedystrofi siden vi i 2005 fant at sykdommen er assosiert med mutasjoner i decorin. Vi har tidligere vist at genforandringene gir opphav til et forkortet decorin-protein som avleires i hornhinnen. Vi studerer nå videre konsekvenser av disse decorin mutasjonene for oppbygging av extracellulær matrix. Vi har etablert et modellsystem i cellekultur som kan brukes i videre arbeid med sykdommen og arbeider nå med å optimalisere betingelsene for dette systemet. I prosjektet har vi identifisert de sykdomsfremkallende genforandringer hos en lang rekke pasienter. Vi har også funnet flere nye gener som er assosiert med arvelige øyesykdommer. Videre har vi for enkelte tilstander kunnet vise hvordan sykdommen oppstår. Dette har ikke bare ført til bedre diagnostikk for våre pasienter men også for pasienter internasjonalt som nå blir undersøkt for forandringer i disse genene. Å kjenne de sykdomsfremkallende genforandringer og hvordan de gir sykdom er nødvendig for å finne nye tilnærminger til behandling av tilstandene. For en av tilstandene vi har arbeidet med (ocular pterygim digital keloid dysplasia) har denne kunnskapen dannet grunnlag for videre forsøk med tanke på om et allerede tilgjengelig medikament kan ha en plass i behandling av pasientene. Prosjektet har også vært bidragsytende til at arvelige netthinnelidelser er blitt en av de første sykdomsgruppene i Norge hvor diagnostisk exom sekvensering (utvidete genetiske analyser) har blitt et tilbud til våre pasienter.