eRapport

Myokardproteksjon og post-iskemisk hjertefunksjon ved reperfusjon etter kardioplegisk hjertestans, etter akutt hjerteinfarkt og ved ustabilt koronarsyndrom

Prosjekt
Prosjektnummer
911689
Ansvarlig person
Rune Haaverstad
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Cardiovascular
Forskningsaktivitet
8. Health Services
Rapporter
2014 - sluttrapport
Publikasjoner som inngår i prosjektet: Myokardproteksjon og post-iskemisk hjertefunksjon ved reperfusjon etter kardioplegisk hjertestans, etter akutt hjerteinfarkt og ved ustabilt koronarsyndrom PubMed: Dahle GO, Salminen P-R, Moen CA, Eliassen F, Jonassen AK, Haaverstad R, Matre K, Grong K: Esmolol added to potassium-based repeated, cold, oxygenated blood cardioplegia preserves myocardial function after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 2015 Jan 7. doi: 10.1053/j.jvca.2014.09.017. [Epub ahead of print]. Salminen P-R, Dahle GO, Moen CA, Jonassen AK, Haaverstad R, Matre K, Grong K: Intracoronary insulin administered at reperfusion in a porcine model of acute coronary syndrome. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2014 August 19. doi: 10.1177/2048872614547689 [Epub ahead of print] Salminen P-R, Dahle GO, Moen CA, Wergeland A, Jonassen AK, Haaverstad R, Matre K, Grong K: Reperfusion therapy with low-dose insulin and insulin-like growth factor 2; Myocardial function and infarct size in a porcine model of ischemia and reperfusion. Basic Clin Pharmacol Toxicol 115;438-447, 2014. doi: 10.1111/bcpt.12255. Salminen P-R, Jonassen AK, Aarnes E-K, Moen CA, Stangeland L, Eliassen F, Kongsvik R, Matre K, Haaverstad R, Grong K: Anti-apoptotic intervention in repeated blood cardioplegia; a porcine study of myocardial function.Ann Thorac Surg 91; 784-792, 2011. Fanneløp T, Dahle GO, Salminen P-R, Moen CA, Matre K, Mongstad A, Eliassen F, Segadal L, Grong K: Multidose cold oxygenated blood is superior to a single dose of Bretschneider HTK-cardioplegia in the pig. Ann Thorac Surg 87; 1205-1213, 2009. Fanneløp T, Dahle GO, Matre K, Moen CA, Mongstad A, Eliassen F, Segadal L, Grong K: Esmolol before 80 min of cardiac arrest with oxygenated cold blood cardioplegia alleviates systolic dysfunction. An experimental study in pigs. Eur J Cardio-thorac Surg 33; 9-17, 2008. I same tidsperiode har prosjektdeltagerne også deltatt i tilgrensende forskningsprosjekter; ytterligere 7 originalpublikasjoner er listet i PubMed. PhD-grader: PIRJO-RIITTA SALMINEN – PhD-graden 2015 (disputas 23.01.2015) Myocardial protection and antiapoptotic intervention at reperfusion. Experimental studies in translational porcine models of myocardial ischemia and reperfusion. TORD OLAV FANNELØP - PhD-graden 2011 A porcine model for studies of cardioplegia. Assesment of left ventricular function after cardioplegic arrest by pressure-volume loops, tissue Doppler imaging and microspheres. Prosjektdeltagerne er også sterkt involvert i ytterligere en PhD-grad (Christian Arvei Moen – 2013). Publiserte foredrag/abstracts som inngår i prosjektet: Aass, Terje; Stangeland, Lodve; Moen, Christian Arvei; Dahle, Geir Olav; Salminen, Pirjo-Riitta; Eliassen, Finn; Urban, Malte; Matre, Knut; Haaverstad, Rune; Grong, Ketil. Polariserende versus depolariserende kardioplegi med repetert, kaldt oksygenert blod i en eksperimentell dyremodell. Vitenskapelige forhandlinger. 90. Høstmøtet i Norsk Kirurgisk Forening; 2014-10-20 - 2014-10-24 Dahle, Geir Olav; Moen, Christian Arvei; Salminen, Pirjo-Riitta; Brekke, Svein; Hjertaas, Johannes Just; Matre, Knut; Grong, Ketil. Assessing load independent measures of contractility by pressure-strain loops during acute preload reduction. The 3rd National PhD Conference in Medical Imaging; 2011-11-21 - 2011-11-22 Dahle, Geir Olav; Salminen, Pirjo-Riitta; Moen, Christian Arvei; Kongsvik, Ruth; Eliassen, Finn; Matre, Knut; Jonassen, Anne K.; Haaverstad, Rune; Grong, Ketil. Esmolol added to cold repeated oxygenated blood cardioplegia may increase cardiac function the first hours after declamping in a swine model. 21st Annual Meeting of the Scandinavian Society for Research in Cardiothoracic Surgery (SSRCTS); 2011-02-03 - 2011-02-05 Salminen, Pirjo-Riitta; Jonassen, Anne K.; Aarnes, Eva-Katrine; Moen, Christian Arvei; Stangeland, Lodve; Eliassen, Finn; Kongsvik, Ruth; Matre, Knut; Haaverstad, Rune; Grong, Ketil. Insulinlignende vekstfaktor-II i blodkardioplegi øker kontraktilitet av myokard og stimulerer anti-apoptotiske mekanismer etter reperfusjon. Det 85. Høstmøtet, Norsk Kirurgisk Forening; 2009-10-19 - 2009-10-23 Salminen, Pirjo-Riitta; Jonassen, Anne K.; Aarnes, Eva-Katrine; Moen, Christian Arvei; Stangeland, Lodve; Eliassen, Finn; Kongsvik, Ruth; Matre, Knut; Haaverstad, Rune; Grong, Ketil. Insulin-like growth factor-II in blood cardioplegia enhances myocardial contractility and stimulates anti-apoptotic mechanisms after reperfusion. 20th Annual Meeting of the Scandinavian Society of Research in Cardiothoracic Surgery (SSRCTS); 2010-02-04 - 2010-02-06 Bidrar til å øke forståelsen for patofysiologi og patoanatomiske endringer ved ved koronar iskemi ved stenose i koronarkar, behandling med endovaskulær behandling og ved åpen hjertekirurgi
2013
Prosjektet omhandler dyreeksperimentelle studier med fokus på å bedre hjertefunksjonen ved gjennoppretting av blodsirkulasjonen til hjertemuskelen i forbindelse med; a) hjerteoperasjon med bruk av hjerte-lungemaskin og midlertidig hjertestans, b) utblokking (PCI) med reperfusjon etter akutt infarkt c) PCI-behandling ved ustabil angina pectoris (hjertekrampe).Hjerteoperasjon med by-pass kirurgi er en viktig behandlingsform for pasienter med uttalte forsnevringer i hjertets kransårer som forsyner hjertemuskelen. Pasienter med hjertekrampe kan ofte også behandles primært med PCI (percutaneous coronary intervention) som innebærer utblokking av forsnevringer og innsetting av en armering (stent). Sammen med medikamentell oppløsning av en blodpropp (trombolyse) i kransarteriene, har akutt utblokking og stenting bidratt til å redusere dødeligheten og minske risikoen for alvorlig hjertesvikt etter et akutt hjerteinfarkt. I disse situasjonene vil hjertefunksjonen kunne være midlertidig redusert til tross for vellykket gjenoppretting av blodsirkulasjon og oksygentilførsel. Denne forbigående reduksjonen i funksjon kan bli kritisk og øke sjansene for komplikasjoner, særlig for pasienter med dårlig hjertefunksjon også før den aktuelle hendelsen. Dyreeksperimentelt er det vist at gjenoppretting av sirkulasjon og ny tilførsel av oksygen etter en tids avstenging av blodstrømmen til deler av hjertet (truende infarkt) eller hele hjertet (bypassoperasjon) gir sviktende hjertefunksjon. Paradoksalt nok vil gjenoppretting av sirkulasjonen også medføre i skader av hjertemuskelen. Programmert celledød (apoptose) har vært knyttet til denne funksjonsnedsettelsen og til vevsskaden ved reoksygenering. I tillegg synes det som om en "uttretting" av reseptorer i det autonome nervesystemet bidrar til redusert funksjon. I tre klinisk relevante dyremodeller med gjenoppretting av sirkulasjon og oksygentilførsel til hjertemuskelen, studeres global venstre ventrikkelfunksjon med trykk-volumsløyfer og lokal funksjon med avansert ultralydteknologi med vevs-hastighet og -tøyning (strain). Funksjonen relateres til lokal blodstrøm (mikrokuleteknikk) og til graden av apoptotisk celledød (Western blot) i hjertevevet. I det første av to doktorgradsprosjekter har vi vist at antiapoptotisk intervensjon med insulin-lignende vekstfaktor-II (IGF-II) i forbindelse med kardioplegisk hjertestans og reperfusjon (simulert hjerteoperasjon) bedrer hjertefunksjonen og reduserer graden av apoptotisk myokardskade 3 timer etter at hjertet har startet opp igjen. Ytterligere to studier er fullført i dette prosjektet i løpet av 2012 og 2013. Hvis apoptosen hemmes med en lav dose insulin eller IGF-II ved gjenoppretting av blodsirkulasjon ved et akutt infarkt, får en ingen klar bedring av funksjon og reduksjon av infarktstørreles. Denne studien er innsendt og under revisjon i et internasjonalt fagtidsskrift. Den siste studien i dette prosjektet viser en bedring av lokal hjertefunksjon når en administrerer små doser insulin ved gjenoppretting av blodsirkulasjon i en modell med ustabil angina pectoris. Overlege ved Thorax-kirurgisk seksjon, Pirjo-Riitta Salminen, leverer sin PhD-grad inn for evaluering første halvår 2014. I det andre av to doktorgradsprosjekter er alt det dyreeksperimentelle arbeidet fullført i løpet av 2012. Vi har funnet at esmolol, en beta-blokker med ultrakort (ca. 9 min) halveringstid, bedrer hjertefunksjonen i tiden etter 100 minutter kardioplegisk hjertestans. Carvedilol er en alfa- og ß-blokker også med anti-oksydant effekt, noe som ville være særlig gunstig for å begrense reperfusjonsskade. Resultater tyder på at carvedilol i samme dyremodell ikke bedrer funksjonen slik som esmolol. En tredje studie i dette prosjektet evaluerer om det er mulig å finne gode mål på fylningsuavhengig kontraktilitet i hjertet ved hjelp av ekkokardiografi. Noe analyse- og skrivearbeid gjenstår. P.g.a fødselspermisjon og klinisk stilling planlegger cand.med. Geir Olav Dahle å levere inn sin PhD-grad for evaluering i løpet av 2014. I løpet av høsten 2013 har vi også gjennomført pilotforsøk og og begynt på den første studien i et nytt PhD-prosjekt for konst. overlege Terje Aass ved Thoraxkirurgisk seksjon. I dyreeksperimentelle studier vil en sammenlignende standard kaliumbasert oksygenert blodkardioplegi med hyperpolariserende blodkardioplegi med adenosin/esmolol der hovedtema vil være postoperativ hjertefunksjon.
2012
Hovedmålet ved prosjektet er å forsøke å bedre hjertefunksjonen ved farmakologiske intervensjoner etter iskemi og gjenoppretting av sirkulasjonen til hjertet eller deler av hjertet. I tre klinisk relevante dyremodeller simuleres; a) hjerteoperasjon med bruk av hjerte-lungemaskin og midlertidig hjertestans, b) utblokking (PCI) med reperfusjon etter akutt infarkt c) PCI-behandling ved ustabil angina pectoris (hjertekrampe).Hjerteoperasjon med by-pass kirurgi er en viktig behandlingsform for pasienter med uttalte forsnevringer i hjertets kransårer som forsyner hjertemuskelen med blod og oksygen. Pasienter med hjertekrampe kan ofte også behandles primært med PCI (percutaneous coronary intervention) som innebærer utblokking og innsetting av en armering (stent) på grunn av forsnevringer i en eller flere av hjertets karansarterier. Sammen med medikamentell oppløsning av en blodpropp (trombolyse) i kransarteriene, har akutt utblokking og stenting bidratt til å redusere dødeligheten og minske risikoen for alvorlig hjertesvikt etter et akutt hjerteinfarkt. Ved hjerteoperasjoner der en bruker hjerte-lungemaskin, beskyttes hjertet mot skade og stanses midlertidig, og starter opp igjen når blodsirkulasjonen gjenopprettes. I alle disse situasjonene vil hjertefunksjonen kunne være midlertidig redusert til tross for vellykket gjenoppretting av blodsirkulasjon og oksygentilførsel. Dette kan bli kritisk og øke sjansene for komplikasjoner, særlig for pasienter med redusert hjertefunksjon også før den aktuelle hendelsen. Dyreeksperimentelt er det vist at gjenoppretting av sirkulasjon og ny tilførsel av oksygen etter en tids avstenging av blodstrømmen til deler av hjertet (truende infarkt) eller hele hjertet (bypassoperasjon) gir sviktende hjertefunksjon. Paradoksalt nok kan gjenoppretting av sirkulasjonen også resultere i skader av hjertemuskelen. Programmert celledød (apoptose) har vært knyttet til denne funksjonsnedsettelsen og til vevsskaden ved reoksygenering. I tillegg synes det som om en "uttretting" av reseptorer i det autonome nervesystemet bidrar til redusert funksjon i hjertemuskelen ved gjenoppretting av blodsirkulasjonen. I tre klinisk relevante dyremodeller med gjenoppretting av sirkulasjon og oksygentilførsel til hjertemuskelen, studeres global venstre ventrikkelfunksjon med trykk-volumsløyfer og lokal funksjon med avansert ultralydteknologi med vevs-hastighet og -tøyning (strain). Funksjonen relateres til lokal blodstrøm (mikrokuleteknikk) og til graden av apoptotisk celledød (Western blot) i hjertevevet. I det første av to doktorgradsprosjekter har vi foreløpig vist at antiapoptotisk intervensjon med insulin-lignende vekstfaktor-II (IGF-II) i forbindelse med kardioplegisk hjertestans og reperfusjon (simulert hjerteoperasjon) bedrer hjertets kontraktilitet og reduserer graden av apoptotisk myokardskade 3 timer etter at hjertet har startet opp igjen. I 2012 har vi fullført det eksperimentelle arbeidet til de to siste studiene i dette delprosjektet. Foreløpige resultater kan tyde på at det å hemme apoptose med en liten dose insulin eller IGF-II ved gjenoppretting av blodsirkulasjon ved et akutt infarkt ikke gir en klar bedring av hjertefunksjonen. Graden av apoptotisk celleskade og infarktstørrelse er også lite påvirket. I den siste studien viser foreløpige resultater en bedring av lokal hjertefunksjon når en administrerer små doser insulin ved gjenoppretting av blodsirkulasjon i en modell med ustabil angina pectoris. Overlege ved Thorax-kirurgisk seksjon, Pirjo-Riitta Salminen, leverer sin PhD-grad inn for evaluering første halvår 2013. I det andre av to doktorgradsprosjekter er alt det dyreeksperimentelle arbeidet fullført i løpet av 2012. Vi har funnet at esmolol, en beta-blokker med ultrakort (ca. 9 min) halveringstid, bedrer hjertefunksjonen i tiden etter 100 minutter kardioplegisk hjertestans. Carvedilol er en alfa- og ß-blokker også med anti-oksydant effekt, noe som ville være særlig gunstig for å begrense reperfusjonsskade. Foreløpige resultater tyder på at carvedilol i samme dyremodell ikke bedrer funksjonen slik som esmolol. I denne studien gjenstår en del analysearbeid med tanke på grad av apoptose og påvirkning av autonome reseptorer i hjertemuskelen. En tredje studie i dette prosjektet evaluerer om det er mulig å finne gode mål på fylningsuavhengig kontraktilitet i hjertet ved hjelp av ekkokardiografi. Noe analyse- og skrivearbeid gjenstår. Cand.med. Geir Olav Dahle planlegger å levere inn sin PhD-grad for evaluering i løpet av første halvår 2013. I løpet av høsten 2012 har vi også gjennomført pilotforsøk og startet planlegging av et nytt PhD-prosjekt. for ass.lege Terje Aass ved Thoraxkirurgisk seksjon der hovedtema vil være studier av kardioplegi ved langvarige hjerteoperasjoner.
2011
Hovedfokus er å studere hjertefunksjonen ved farmakologiske intervensjoner ved iskemi og reperfusjon. I tre klinisk relevante dyremodeller simuleres; a) hjerteoperasjon med kardiopulmonal bypass, kardioplegisk hjertestans og reperfusjon, b) PCI-behandling med reperfusjon etter akutt koronarokklusjon og c) PCI-behandling ved ustabil angina pectoris.Pasienter med hjertekrampe (angina pectoris) behandles ofte primært med utblokking (PCI) og innsetting av en armering (stent) på grunn av forsnevringer i en eller flere av hjertets karansarterier. Sammen med medikamentell oppløsning av en blodpropp (trombolyse) i kransarteriene, har akutt utblokking og stenting bidratt til å redusere dødeligheten og minske risikoen for alvorlig hjertesvikt etter akutt hjerteinfarkt. Ved hjerteoperasjoner der en bruker hjerte-lungemaskin, beskyttes hjertet mot skade og stanses midlertidig, og starter opp igjen når blodsirkulasjonen gjenopprettes. Dyreeksperimentelt er det vist at gjenoppretting av sirkulasjon og tilførsel av oksygen etter en tids avstenging av blodstrømmen til deler av hjertet (truende infarkt) eller hele hjertet (bypassoperasjon), paradoksalt nok, også kan skade hjertemuskelen. Dette kan resultere i en forbigående (timer til dager) reduksjon av funksjonen i den affiserte hjertemuskelen som kan bli kritisk og øke sjansene for komplikasjoner. Programmert celledød (apoptose) har vært knyttet til denne funksjonsnedsettelsen. I tre klinisk relevante dyremodeller med gjennoppretting av sirkulasjon og oksygentilførsel til hjertemuskelen, studeres global venstre ventrikkelfunksjon med trykk-volumsløyfer og lokal funksjon med avansert ultralydteknologi med vevs-hastighet og –tøyning (strain). Funksjonen relateres til lokal blodstrøm (mikrokuleteknikk) og til graden av apoptotisk celledød (Western blot) i hjertevevet. Esmolol er en beta-blokker som har en ultrakort (ca. 9 min) halveringstid og kunne tenkes å gi optimal beskyttelse både mot iskemi- og mot reperfusjonsskade, men uten negativ påvirkning av hjertet etter at maskinavgang ved kardiopulmonal bypass og kardioplegisk hjertestans. Foreløpige resultater fra en nylig avsluttet studie viser at esmolol gitt direkte sammen med blodkardioplegi bedrer hjertefunksjonen i tiden etter 100 minutter kardioplegisk hjertestans. Carvedilol er en a- og ß-blokker også med anti-oksydant effekt, som ville være gunstig for å begrense reperfusjonsskade. Denne studien er nylig påbegynt. Videre har vi vist at tilskudd av insulin-lignende vekstfaktor-II (IGF-II) i forbindelse med repeterte infusjoner av blodkardioplegi bedrer kontraktiliteten og reduserer graden av apoptotisk myokardskade 3 timer etter reperfusjon. Vi har også gjort ferdig det eksperimentelle arbeidet til en forsøksserie med 40 og 60 min koronar okklusjon med insulin og IGF-II etterfulgt av reperfusjon med hovedfokus på infarktstørrelse, lokal sirkulasjon og funksjon i hjertemuskelen. Prosjektet tar sikte på å danne grunnlag for to PhD-grader; for overlege Pirjo-Riitta Salminen innen utgangen av 2012 og for cand.med Geir Olav Dahle innen 2013.
Vitenskapelige artikler
Salminen Pirjo-Riitta, Dahle Geir Olav, Moen Christian Arvei, Jonassen Anne Kristine, Haaverstad Rune, Matre Knut, Grong Ketil

Intracoronary insulin administered at reperfusion in a porcine model of acute coronary syndrome.

Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2014 Aug 21. Epub 2014 aug 21

PMID: 25147200

Salminen Pirjo-Riitta, Dahle Geir Olav, Moen Christian Arvei, Wergeland Anita, Jonassen Anne Kristin, Haaverstad Rune, Matre Knut, Grong Ketil

Reperfusion Therapy with Low-Dose Insulin or Insulin-Like Growth Factor 2; Myocardial Function and Infarct Size in a Porcine Model of Ischaemia and Reperfusion.

Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014 Apr 19. Epub 2014 apr 19

PMID: 24751184

Salminen Pirjo-Riitta, Jonassen Anne Kristin, Aarnes Eva-Katrine, Moen Chistian Arvei, Stangeland Lodve, Eliassen Finn, Kongsvik Ruth, Matre Knut, Haaverstad Rune, Grong Ketil

Antiapoptotic intervention in repeated blood cardioplegia: a porcine study of myocardial function.

Ann Thorac Surg 2011 Mar;91(3):784-91.

PMID: 21352998

Dahle, Geir Olav; Moen, Christian Arvei; Salminen, Pirjo-Riitta; Brekke, Svein; Hjertaas, Johannes J.; Matre, Knut; Grong, Ketil.

Assessing load independent measures of contractility by pressure-strain loops during acute preload reduction

The 3rd National PhD Conference in Medical Imaging; 2011-11-21 - 2011-11-22

Dahle, Geir Olav; Salminen, Pirjo-Riitta; Moen, Christian Arvei; Kongsvik, Ruth; Eliassen, Finn; Matre, Knut; Jonassen, Anne K.; Haaverstad, Rune; Grong, Ketil.

Esmolol added to cold repeated oxygenated blood cardioplegia may increase cardiac function the first hours after declamping.

Annual Meeting of the Scandinavian Society for Research in Cardiothoracic Surgery (SSRCTS); 2011-02-03 - 2011-02-05

Doktorgrader
Tord Fanneløp

A porcine model for studies of cardioplegia

Disputert:
november 2011
Hovedveileder:
Leidulf Segadal
Deltagere
  • Terje Aass Prosjektdeltaker
  • Pirjo-Riitta Salminen Ph.d.-kandidat
  • Rune Haaverstad Medveileder
  • Ketil Grong Hovedveileder
  • Geir Olav Dahle Ph.d.-kandidat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler