Translational Psychiatry - genetic variation and dysfunction of human Arc

Bakgrunnen for prosjektet er oppdagelsen av genet Arc, som et nøkkelgen for hjernens tilpasningsevne, for eksempel er Arc kritisk for endringer i nevronale forbindelser ved dannelse av langtidshukommelse. Arc genet er av spesiell interesse fordi den er uttrykket kun i hjernen og kun i pattedyr. Hvordan kan funksjonen til Arc styres og finreguleres, slik at hukommelser blir dannet og atferdsmønstrer blir justert og etablert? Påvirkes dette av genetiske variasjoner i Arc? Kan genetiske variasjoner i Arc forklare hjerne funksjonsavvik og psykiatriske tilstander på molekylært nivå?

Denne tverrfaglige forskningen kombinerer molekylær og fysiologiske studier på dyr og cellekultur, med human genetikk. Prosjektet fokuserer på normal variasjon i kognisjon samt avvik ved ADHD. Hypotesen er at genetisk variasjoner i Arc er en felles faktor for en rekke tilstander fra ADHD og autisme, til schizofreni og mentalretardasjon.

Prosjektet har tre mål: 1) å kartlegge hvordan Arc funksjon reguleres normalt, 2) å identifisere Arc gen variasjoner tilknyttet kognitive forstyrrelser, og 3) å demonstrere hvordan sykdomsrelaterte genetiske variasjoner forstyrer funksjonen til Arc.

I år 1-2 var det gjort viktige fremgang på mål pkt 1 og 2. Det er påvist et protein som binder Arc, og dette kan være av betydning for regulering av Arc funksjon. Det er identifisert funksjonelle bindingsseter for microRNA i 3-UTR området på Arc mRNA (Wibrand et al., 2012), og vi har vist hvordan kolinerg aktivitet styrer Arc uttrykk (Soule et al., 2012). Det er videre påvisst miRNA som reguleres ved synaptisk plastisitet (Pai et al., 2014).

I år 3 er fullført et multisenter studie på variasjoner i humant Arc i forbindelse med kognisjon (hukommelse, oppmerksomhet) med prøver fra Norwegian Cognitive NeuroGenetics (NCNG) sample og Betula (longitudinell aldringsstudie fra Sverige). Det er videre sammenlignet med SNP analyser fra Norwegian ADHD sample GWAS analyser tilgjengelig gjennom Psychiatric Genetics Consortium (PGC). Det er identifisert flere SNP innen Arc relatert til kognisjon og psykiatriske lidelser. Resultatene sendes inn til publisering i 2014.

Bakgrunnen for prosjektet er oppdagelsen av genet Arc, som et nøkkelgen for hjernens tilpasningsevne, for eksempel er Arc kritisk for endringer i nevronale forbindelser ved dannelse av langtidshukommelse. Arc genet er av spesiell interesse fordi den er uttrykket kun i hjernen og kun i pattedyr. Hvordan kan funksjonen til Arc styres og finreguleres, slik at hukommelser blir dannet og atferdsmønstrer blir justert og etablert? Påvirkes dette av genetiske variasjoner i Arc? Kan genetiske variasjoner i Arc forklare hjerne funksjonsavvik og psykiatriske tilstander på molekylært nivå?

Denne tverrfaglige forskningen kombinerer molekylær og fysiologiske studier på dyr og cellekultur, med human genetikk. Prosjektet fokuserer på normal variasjon i kognisjon samt avvik ved ADHD. Hypotesen er at genetisk variasjoner i Arc er en felles faktor for en rekke tilstander fra ADHD og autisme, til schizofreni og mentalretardasjon.

Prosjektet har tre mål: 1) å kartlegge hvordan Arc funksjon reguleres normalt, 2) å identifisere Arc gen variasjoner tilknyttet kognitive forstyrrelser, og 3) å demonstrere hvordan sykdomsrelaterte genetiske variasjoner forstyrer funksjonen til Arc.

I løpet av det første året av prosjektet er det gjort viktige fremgang på mål pkt 1 og 2. Det er påvist et protein som binder Arc, og dette kan være av betydning for regulering av Arc funksjon. Det er videre påvist flere genvariasjoner i Arc.

I løpet av år 2 har vi identifisert funksjonelle bindingsseter for microRNA i 3-UTR området på Arc mRNA (Wibrand et al., 2012), og vi har vist hvordan kolinerg aktivitet styrer Arc uttrykk (Soule et al., 2012). Vi har videre klonet et humant Arc SNP fra «1000 genomes project» for funksjons studier. I tillegg bruker vi SNP "imputation" analyse for å identifisere kognitive fenotyper tilknyttet alle kjente Arc genvariasjoner. Genetikk og kognitiv data samles fra Norwegian Cognitive NeuroGenetics sample og Betula studie i Sverige om Aldring og hukommelse.

Bakgrunnen for prosjektet er oppdagelsen av genet Arc, som et nøkkelgen for hjernens tilpasningsevne, for eksempel er Arc kritisk for endringer i nevronale forbindelser ved dannelse av langtidshukommelse. Arc genet er av spesiell interesse fordi den er uttrykket kun i hjernen og kun i pattedyr. Hvordan kan funksjonen til Arc styres og finreguleres, slik at hukommelser blir dannet og atferdsmønstrer blir justert og etablert? Påvirkes dette av genetiske variasjoner i Arc? Kan genetiske variasjoner i Arc forklare hjerne funksjonsavvik og psykiatriske tilstander på molekylært nivå?

Denne tverrfaglige forskningen kombinerer molekylær og fysiologiske studier på dyr og cellekultur, med human genetikk. Prosjektet fokuserer på normal variasjon i kognisjon samt avvik ved ADHD. Hypotesen er at genetisk variasjoner i Arc er en felles faktor for en rekke tilstander fra ADHD og autisme, til schizofreni og mentalretardasjon.

Prosjektet har tre mål: 1) å kartlegge hvordan Arc funksjon reguleres normalt, 2) å identifisere Arc gen variasjoner tilknyttet kognitive forstyrrelser, og 3) å demonstrere hvordan sykdomsrelaterte genetiske variasjoner forstyrer funksjonen til Arc.

I løpet av det første året av prosjektet er det gjort viktige fremgang på mål pkt 1 og 2. Det er påvist et protein som binder Arc, og dette kan være av betydning for regulering av Arc funksjon. Det er videre påvist flere genvariasjoner i Arc, og kartlegging av sammenhengen mellom disse og kognitiv funksjon/ADHD pågår.