eRapport

Translational Psychiatry - genetic variation and dysfunction of human Arc

Prosjekt
Prosjektnummer
911690
Ansvarlig person
Clive Bramham
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Mental Health
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2013
Kan genetikk forklare forskjellen mellom en frisk og en syk hjerne? Prosjektet fokusere på et nøkkelgen for hukommelse og høyere hjernefunksjoner.Bakgrunnen for prosjektet er oppdagelsen av genet Arc, som et nøkkelgen for hjernens tilpasningsevne, for eksempel er Arc kritisk for endringer i nevronale forbindelser ved dannelse av langtidshukommelse. Arc genet er av spesiell interesse fordi den er uttrykket kun i hjernen og kun i pattedyr. Hvordan kan funksjonen til Arc styres og finreguleres, slik at hukommelser blir dannet og atferdsmønstrer blir justert og etablert? Påvirkes dette av genetiske variasjoner i Arc? Kan genetiske variasjoner i Arc forklare hjerne funksjonsavvik og psykiatriske tilstander på molekylært nivå? Denne tverrfaglige forskningen kombinerer molekylær og fysiologiske studier på dyr og cellekultur, med human genetikk. Prosjektet fokuserer på normal variasjon i kognisjon samt avvik ved ADHD. Hypotesen er at genetisk variasjoner i Arc er en felles faktor for en rekke tilstander fra ADHD og autisme, til schizofreni og mentalretardasjon. Prosjektet har tre mål: 1) å kartlegge hvordan Arc funksjon reguleres normalt, 2) å identifisere Arc gen variasjoner tilknyttet kognitive forstyrrelser, og 3) å demonstrere hvordan sykdomsrelaterte genetiske variasjoner forstyrer funksjonen til Arc. I år 1-2 var det gjort viktige fremgang på mål pkt 1 og 2. Det er påvist et protein som binder Arc, og dette kan være av betydning for regulering av Arc funksjon. Det er identifisert funksjonelle bindingsseter for microRNA i 3-UTR området på Arc mRNA (Wibrand et al., 2012), og vi har vist hvordan kolinerg aktivitet styrer Arc uttrykk (Soule et al., 2012). Det er videre påvisst miRNA som reguleres ved synaptisk plastisitet (Pai et al., 2014). I år 3 er fullført et multisenter studie på variasjoner i humant Arc i forbindelse med kognisjon (hukommelse, oppmerksomhet) med prøver fra Norwegian Cognitive NeuroGenetics (NCNG) sample og Betula (longitudinell aldringsstudie fra Sverige). Det er videre sammenlignet med SNP analyser fra Norwegian ADHD sample GWAS analyser tilgjengelig gjennom Psychiatric Genetics Consortium (PGC). Det er identifisert flere SNP innen Arc relatert til kognisjon og psykiatriske lidelser. Resultatene sendes inn til publisering i 2014.
2012
Kan genetikk forklare forskjellen mellom en frisk og en syk hjerne? Prosjektet fokusere på et nøkkelgen for hukommelse og høyere hjernefunksjoner.Bakgrunnen for prosjektet er oppdagelsen av genet Arc, som et nøkkelgen for hjernens tilpasningsevne, for eksempel er Arc kritisk for endringer i nevronale forbindelser ved dannelse av langtidshukommelse. Arc genet er av spesiell interesse fordi den er uttrykket kun i hjernen og kun i pattedyr. Hvordan kan funksjonen til Arc styres og finreguleres, slik at hukommelser blir dannet og atferdsmønstrer blir justert og etablert? Påvirkes dette av genetiske variasjoner i Arc? Kan genetiske variasjoner i Arc forklare hjerne funksjonsavvik og psykiatriske tilstander på molekylært nivå? Denne tverrfaglige forskningen kombinerer molekylær og fysiologiske studier på dyr og cellekultur, med human genetikk. Prosjektet fokuserer på normal variasjon i kognisjon samt avvik ved ADHD. Hypotesen er at genetisk variasjoner i Arc er en felles faktor for en rekke tilstander fra ADHD og autisme, til schizofreni og mentalretardasjon. Prosjektet har tre mål: 1) å kartlegge hvordan Arc funksjon reguleres normalt, 2) å identifisere Arc gen variasjoner tilknyttet kognitive forstyrrelser, og 3) å demonstrere hvordan sykdomsrelaterte genetiske variasjoner forstyrer funksjonen til Arc. I løpet av det første året av prosjektet er det gjort viktige fremgang på mål pkt 1 og 2. Det er påvist et protein som binder Arc, og dette kan være av betydning for regulering av Arc funksjon. Det er videre påvist flere genvariasjoner i Arc. I løpet av år 2 har vi identifisert funksjonelle bindingsseter for microRNA i 3-UTR området på Arc mRNA (Wibrand et al., 2012), og vi har vist hvordan kolinerg aktivitet styrer Arc uttrykk (Soule et al., 2012). Vi har videre klonet et humant Arc SNP fra «1000 genomes project» for funksjons studier. I tillegg bruker vi SNP "imputation" analyse for å identifisere kognitive fenotyper tilknyttet alle kjente Arc genvariasjoner. Genetikk og kognitiv data samles fra Norwegian Cognitive NeuroGenetics sample og Betula studie i Sverige om Aldring og hukommelse.
2011
Kan genetikk forklare forskjellen mellom en frisk og en syk hjerne? Prosjektet fokusere på et nøkkelgen for hukommelse og høyere hjernefunksjoner.Bakgrunnen for prosjektet er oppdagelsen av genet Arc, som et nøkkelgen for hjernens tilpasningsevne, for eksempel er Arc kritisk for endringer i nevronale forbindelser ved dannelse av langtidshukommelse. Arc genet er av spesiell interesse fordi den er uttrykket kun i hjernen og kun i pattedyr. Hvordan kan funksjonen til Arc styres og finreguleres, slik at hukommelser blir dannet og atferdsmønstrer blir justert og etablert? Påvirkes dette av genetiske variasjoner i Arc? Kan genetiske variasjoner i Arc forklare hjerne funksjonsavvik og psykiatriske tilstander på molekylært nivå? Denne tverrfaglige forskningen kombinerer molekylær og fysiologiske studier på dyr og cellekultur, med human genetikk. Prosjektet fokuserer på normal variasjon i kognisjon samt avvik ved ADHD. Hypotesen er at genetisk variasjoner i Arc er en felles faktor for en rekke tilstander fra ADHD og autisme, til schizofreni og mentalretardasjon. Prosjektet har tre mål: 1) å kartlegge hvordan Arc funksjon reguleres normalt, 2) å identifisere Arc gen variasjoner tilknyttet kognitive forstyrrelser, og 3) å demonstrere hvordan sykdomsrelaterte genetiske variasjoner forstyrer funksjonen til Arc. I løpet av det første året av prosjektet er det gjort viktige fremgang på mål pkt 1 og 2. Det er påvist et protein som binder Arc, og dette kan være av betydning for regulering av Arc funksjon. Det er videre påvist flere genvariasjoner i Arc, og kartlegging av sammenhengen mellom disse og kognitiv funksjon/ADHD pågår.
Vitenskapelige artikler
Panja Debabrata, Bramham Clive R

BDNF mechanisms in late LTP formation: A synthesis and breakdown.

Neuropharmacology 2014 Jan;76 Pt C():664-76. Epub 2013 jul 2

PMID: 23831365

Bramham Clive R, Panja Debabrata

BDNF regulation of synaptic structure, function, and plasticity.

Neuropharmacology 2014 Jan;76 Pt C():601-2. Epub 2013 aug 22

PMID: 23973290

Wibrand Karin, Pai Balagopal, Siripornmongcolchai Taweeporn, Bittins Margarethe, Berentsen Birgitte, Ofte May Lillian, Weigel Arwed, Skaftnesmo Kai Ove, Bramham Clive R

MicroRNA regulation of the synaptic plasticity-related gene Arc.

PLoS One 2012;7(7):e41688. Epub 2012 jul 26

PMID: 22844515

Soulé Jonathan, Alme Maria, Myrum Craig, Schubert Manja, Kanhema Tambudzai, Bramham Clive R

Balancing Arc synthesis, mRNA decay, and proteasomal degradation: maximal protein expression triggered by rapid eye movement sleep-like bursts of muscarinic cholinergic receptor stimulation.

J Biol Chem 2012 Jun;287(26):22354-66. Epub 2012 mai 14

PMID: 22584581

Pai B, Siripornmongcolchai T, Berentsen B, Pakzad A, Vieuille C, Pallesen S, Pajak M, Simpson TI, Armstrong JD, Wibrand K, Bramham CR

NMDA receptor-dependent regulation of miRNA expression and association with Argonaute during LTP in vivo.

Front Cell Neurosci (2014) 7:1–15. DOI 10.3389/fncel.2013.00285

Bramham,CR.

MicroRNA regulation during long-term potentiation in vivo.

Symposium: Noncoding RNAs and Synaptic Plasticity, International society for Neurochemistry biennial meeting, Athens Greece.

Bramham, C.R.

The Arc of synaptic memory

Wenner-Gren Foundation Symposium “Actin and Actin-associated Proteins from Genes to Polysomes” Wenner-Gren Center, Stockholm.

Bramham, C.R.

The Arc of synaptic memory.

Symposium: Enhancement and erasure of memory”, Eur Behav Pharm Soc, Amsterdam, The Netherlands.

Wibrand, K., Pai, B. Olsen, S., Skaftnesmo, K.O., Weigel, A., and Bramham, C.R.

Identification and characterization of microRNAs targeting Arc/Arg3.1 mRNA.

Conference: Intracellular RNA Localization and Localized Translation. Barga, Italy.

Myrum, C., Soule, J., and Bramham, C.R.

A tandem-affinity tag approach to uncover novel interactions with the synaptic protein, Arc/Arg3.1.

The European Brain and Behaviour Society Conference, Seville, Spain.

Doktorgrader
Taweeporn Siripornmongcolchai

MicroRNA regulation in synaptic plasticity and expression of plasticity-associated genes during social defeat stress

Disputert:
august 2013
Hovedveileder:
Clive Bramham
Balagopal Pai

MicroRNA-mediated regulation of translation in synaptic plasticity

Disputert:
mars 2012
Hovedveileder:
Clive Bramham
Deltagere
  • Jan Haavik Prosjektdeltaker
  • Taweeporn Siripornmongcolchai Ph.d.-kandidat
  • Craig Myrum Ph.d.-kandidat
  • Vidar Martin Steen Prosjektdeltaker
  • Stephanie Le Hellard Prosjektdeltaker
  • Clive R. Bramham Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler