Role of Steroid Receptor Co-Activator SRC-2 in the Hepatocellular Response to Metformin

Livsstilsykdommen type 2 diabetes er kjennetegnet ved at muskler og sentrale organer får nedsatt følsomhet for hormonet insulin, også kjent som insulinresistens. En direkte konsekvens av insulinresistens er at insulinet mister evnen til å redusere leverens sukkerproduksjon samt fremme sukkeropptak i muskler og fettvev. Ved type 2 diabetes er legemiddelet metformin førstevalg ved medikamentell behandling. Metformin senker blodsukkeret primært ved å redusere leverens sukkerproduksjon og ved å fremme sukkeropptak i muskulatur. Til tross for at metformin har vært klinisk anvendt i stor skala i flere tiår, er de detaljerte virkningsmekanismene er fortsatt bare delvis kjent. Å kartlegge hvordan metformin bidrar til å normalisere blodsukkeret er viktig for å kunne utvikle nye medisiner for behandlingen av type 2 diabetes. I en separat artikkel i Diabetesforbundets fagtidsskrift "Diabetesforum" beskrev vi tidligere i år tematikken rundt hvordan metformin virker opp imot vår forskning. I vår nyeste publikasjon [1] har vi påvist en ny molekylærbiologisk mekanisme for hvordan metformin senker blodsukkeret og påvirker leverens stoffskifte. I artikkelen [1] viser vi at metformin nedregulerer genuttrykket av en faktor ved navn «Steroid Receptor Coactivator 2» (SRC-2) i leverceller. Tidligere studier på mus der SRC-2 er slått ut (knock-out musemodell) har vist at dyrene får lavt blodsukker under faste på grunn av manglende sukkerproduksjon i leveren. Vi bekrefter at SRC-2 er en viktig faktor som må være tilstede for å aktivere uttrykket av blant annet et gen (glukose-6-fosfatase, G6Pase), et sentralt enzym som avgjør leverens sukkerproduksjon. Dette dreier seg blant annet om en prosess som kalles gluko- (sukker) neo- (ny) genese (skapelse). Ved type 2 diabetes er det fra før kjent at glukoneogenesen er overaktiv og bidrar til et kronisk forhøyet blodsukker. I tillegg fant vi at metformin påvirker uttrykket av gener involvert i leverens fett- og kolesterolproduksjon via SRC-2. Vi konkluderer med at legemiddelet metformin delvis virker ved å nedregulere SRC-2, som igjen fører til nedsatt uttrykk av gener i leverens sukker- og lipidproduksjon. Vår andre nylige publikasjon [2] beskriver en ny mekanisme for hvordan hormonet glukagon, som aktiveres ved fasting, påvirker SRC-2 og genuttrykk av det sentrale enzymet (G6Pase) i leverens sukkerdannelse. Mekanismen for hvordan SRC-2 reguleres i cellen er beskrevet i detalj i egen artikkel [3]. FORSKNINGSPRODUKSJON VED AVSLUTTET PHD-PROSJEKT PER 30.12.2015: 3 PUBLISERTE ARTIKLER: [1] Madsen, A., Bozickovic, O., Bjune, J. I., Mellgren, G. & Sagen, J. V. Metformin inhibits hepatocellular glucose, lipid and cholesterol biosynthetic pathways by transcriptionally suppressing steroid receptor coactivator 2 (SRC-2). Scientific reports 5, 16430, doi:10.1038/srep16430 (2015). [2] Madsen, A., Bjune, J. I., Bjorkhaug, L., Mellgren, G. & Sagen, J. V. The cAMP-dependent protein kinase downregulates glucose-6-phosphatase expression through RORalpha and SRC-2 coactivator transcriptional activity. Molecular and cellular endocrinology 419, 92-101, doi:10.1016/j.mce.2015.10.003 (2016). [3] Hoang, T. et al. cAMP response element-binding protein interacts with and stimulates the proteasomal degradation of the nuclear receptor coactivator GRIP1. Endocrinology 154, 1513-1527, doi:10.1210/en.2012-2049 (2013). Vi har publisert en ny mekanisme for hvordan legemiddelet metformin, førstevalgs medikamentell behandling ved type 2 diabetes og brukt av anslagsvis 70000 nordmenn, virker på molekylæbiologisk nivå. Våre andre publikasjon finner en ny mekanisme for hvordan leverens blodsukkerdannelse reguleres, denne er altså over-aktiv ved diabetes. Forskningsarbeidet har beskrevet molekylærbiologiske mekanismer vedrørende diabetes sykdom og -behandling. Arbeidet har også ført til økt kompetanse ved Hormonlaboratoriet, Haukeland Universitetssykehus. Undertegnedes prøveforelesning samt disputas for PhD-graden fant sted og ble godkjent 18.12.2015 ved Bygg for Biologiske Basalfag, Universitetet i Bergen.