Maligne blodsykdommer ved primært Sjögrens syndrom

Primært Sjögrens syndrom er en autoimmun systemsykdom som er assosiert med utvikling av B-celle lymfom/lymfekreft. Hovedmålsettingen med prosjektet var å undersøke hvor hyppig lymfom forekommer ved primært Sjögrens syndrom samt undersøke mulige årsaksmekanismer for lymfomutviklingen. Vi hadde følgende delmål: • Undersøke genetiske markører for germinalsenter-lignende strukturer i spyttkjertler i munnslimhinne • Undersøke om det var sammenheng mellom lymfom og klonalitet av B-celler og germinalsenter-lignende forandringer i spyttkjertler i munnslimhinne • Undersøke en eventuell assosiasjon mellom lymfom og protein A20 i spyttkjertler i munnslimhinne I første artikkel undersøkte vi hyppigheten av lymfom hos pasienter med primært Sjögrens syndrom. Vi identifiserte 7 (1,6%) av totalt 443 pasienter med primært Sjögrens syndrom med lymfom i løpet av en observasjonstid på 3813 år. Etter korreksjon for kjønn og alder tilsvarer dette at risikoen for lymfom ved primært Sjögrens syndrom er 9 ganger forhøyet sammenlignet med befolkningen generelt. Risikoen øker med varighet av Sjögrens syndrom. Resultatene er publisert (Johnsen SJ, et al. Arthritis Care Res 2013). I andre artikkel undersøkte vi genetiske markører for dannelse av germinalsenter-lignende strukturer hos pasienter med primært Sjögrens syndrom. Vi fant to markører lokalisert til gener som koder for cytokiner (CCL7 og CCL11) som var signifikant assosiert, og disse genvariantene hadde en beskyttende effekt i forhold til dannelse av germinalsenter-lignende forandringer. Vi kunne ikke påvise forskjell i fordeling av genetiske markører mellom pasienter med og uten lymfom. Resultatene er publisert (Reksten TR, et al. ARD 2014). I tredje og fjerde artikkel identifiserte vi 33 pasienter i Norge med kombinasjonen av primært Sjögrens syndrom og lymfom. Vi samlet inn tilgjengelige vevsblokker fra svulster og spyttkjertler fra disse. Totalt 21 pasienter hadde tilgjengelige vevsblokker: 10 pasienter hadde tilgjengelig vev både fra spyttkjertler og svulster, 10 pasienter hadde vev kun fra svulster, og 2 pasienter hadde vev kun fra spyttkjertler. Vi innhentet også spyttkjertler fra 28 alders-matchede kontroller, og dette var pasienter med Sjøgrens syndrom uten kjent lymfom. Alle svulster ble reklassifisert etter dagens system. Spyttkjertler fra pasienter med primært Sjögrens syndrom både med lymfom (n=12) og uten lymfom (n=28) ble undersøkt med tanke på dannelse av germinalsenter-lignende strukturer ved bruk av standard fargemetode (HE) og dobbelfarging med markørene CD21/IgD og CD38/IgD. Svulster og spyttkjertler ble også undersøkt med tanke på monoklonal B celleinfiltrasjon. Vi fant ingen signifikant assosiasjon mellom lymfom og dannelse av germinalsenter-lignende strukturer og monoklonal B celleinfiltrasjon i spyttkjertler i munnslimhinnen, men resultatene kan tyde på at det er flere undergrupppper av betennelses-infiltrater. Hos 2 av 10 pasienter hvor begge typer vev var tilgjengelig påviste vi identisk B-celle klon i spyttkjertler og svulster. Resultatene er publisert (Johnsen SJ, et al. J Rheumatol 2014). Vi har også gjort immunhistokjemiske undersøkelser med tanke på tilstedeværelse av tumor-suppressorprotein A20 i spyttkjertler og svulster. Vi finner at redusert A20 farging i spyttkjertler i munnslimhinnen er signifikant assosiert med lymfom og med fravær av germinalsenter-lignende betennelsesforandringer. Det er også en signifikant assosiasjon mellom A20 farging og undergruppene av infiltrater som ble beskrevet ved farging med CD21/IgD og CD38/IgD. Resultatene foreligger i et manuskript som er innsendt for vurdering. På bakgrunn av dette prosjektet disputerte Svein Joar Auglænd Johnsen for PhD-graden ved Universitetet i Bergen den 10. januar 2015. Hovedmålsettingen med prosjektet har vært å undersøke forekomst av lymfom primært Sjögrens syndrom og undersøke mulige mekanismer involvert ved utvikling av lymfom. Prosjektet består av en epidemiologisk studie og tre delprosjekt som i hovedsak er basalforskning. De kliniske konsekvensene av prosjektet er først og fremst sikrere informasjon til pasienter. Vi kan nå angi hvor hyppig lymfom forekommer ved primært Sjøgrens syndrom. Dette har vært uklart tidligere. I tillegg har prosjektet ført til en generell oppmerksomhet i forhold til at lymfekreft forekommer hyppigere ved autoimmune sykdommer. Vi har funnet genetiske markører som er assosiert med dannelse av germinalsenter-lignende strukturer i spyttkjertler i munnslimhinnen. Dannelse av slike forandringer er forbundet med høy sykdomsaktivitet, og de genetiske markørene er lokalisert omkring to cytokiner, CCL7 og CCL11. Disse resultatene gir utgangspunkt for videre forskningsarbeid for å avklare betydningen av disse cytokinene, og kan tenkes å representere mål for fremtidig behandling. Vi har ved patologisk avdeling ved Stavanger universitetssjukehus utviklet en immunhistokjemisk metode for å undersøke tumor-suppressoren proteinet A20 i snitt fra fikserte vevsblokker. Våre resultater indikerer at redusert uttrykk av proteinet synes å være av betydning for lymfom-utvikling ved primært Sjögrens syndrom. Det er tidligere påvist genetiske defekter i genet TNFAIP3 som koder for A20 og nedregulering av protein A20 i B-celler fra lymfomer, også hos pasienter uten autoimmun sykdom. Defekter i dette proteinet er også påvist i mange forskjellige undertyper lymfom, og våre resultater underbygger tidligere funn. Protein A20 kan representere et mål for medikamentell behandling av lymfom, og muligens også fremtidig behandling ved primært Sjögrens syndrom.