Immuno-endocrine interactions in autoimmune Addison’s disease

Pasientar med autoimmun Addisons sjukdom (AS) lid av primær binyrebarksvikt grunna tap av hormon-produserande celler i binyrebarken. Dette skuldast at immunforsvaret går til selektivt angrep på binyrebarkcellene og tek livet av desse. Det er ikkje kjend kva som set i gong og driv denne destruktive prosessen, men truleg beror utviklinga av AS seg på eit samspel mellom risikogener og miljøfaktorar. Av desse er sistnevnte lite studert. Blant dei aktive brikkene i angrepet på binyrebarken er truleg dei såkalla T cellene i immunforsvaret sentrale då desse har vist seg å reagere på proteinet 21-hydroksylase (21OH) som produserast i binyrebarken. I dette prosjektet har vi forsøkt å avdekke mekanismar som kan vere aktive under utvikling av AS, med eit fokus på interaksjonar mellom immunforsvaret og binyrebarken. I 2013 publiserte vi eit arbeid der vi viste at binyrebarkceller har evne til å gjenkjenne virusstrukturar og responderer på desse ved å skilje ut signalstoff som tiltrekker seg celler fra immunforsvaret. Desse signalstoffa var i tillegg forhøga i serumet hos pasientar med AS. Vi fann òg ein liknande effekt av interferoner (publikasjon frå 2014), som vert brukt som behandling for kroniske virusinfeksjonar og i nokre tilfeller har ført til utvikling av autoantistoff og kliniske kjenneteikn ved AS. Signalstoffa viste seg vidare å kunne tiltrekke seg T celler som reagerer på 21OH. I sistnevnte publikasjon viste vi samtidig at eksponering for interferoner og virusstrukturar potensielt kan gjere binyrebarkcellene meir sårbare for angrep frå immunforsvaret gjennom auka celledød og produksjon av protein som skadelege T celler reagerer på. Desse funna tyder på at cellene i binyrebarken kan vere aktive spillebrikker ved AS. I siste del av prosjektet har vi karakterisert 21OH-reaktive T celler. Vi fann at pasientar med AS har høgare frekvens av T celler i blodet som gjenkjenn eit spesifikt peptid av 21OH enn friske individ. Desse cellene reagerte òg sterkare på 21OH peptidet i form av større ekspansjon og utskiljing av signalstoff som bidrar til auka inflammasjon. Som ei oppfølging av studiane frå 2013 og 2014 har vi i tillegg vist at T cellene som gjenkjenn det spesifikke 21OH peptidet (og dermed kan vere skadelege) er utstyrt med reseptorar som gjer at dei vert tiltrekt av dei aktuelle signalstoffa. Dette underbygger funna våre og støttar teorien om at binyrebarkcellene bidrar til sin eigen utsletting i AS ved å rekruttere 21OH-reaktive T celler. Resultata frå dette delprosjektet vil bli publisert i løpet av 2016. Kort oppsummert tyder funna våre på at binyrebarken kan spele ei aktiv rolle i sin eigen undergang ved AS, og underbygger den antatt viktige rolla til 21OH-reaktive T celler. Arbeidet utgjør grunnlaget for ein doktorgrad som vart innlevert i desember 2015; disputas vil bli gjennomført mars 2016. I 2013 viste vi at pasientar med AS har forhøga nivå av signalstoffa CXCL9 og CXCL10 og at dette kan stamme fra lokal produksjon i binyrebarken. Ettersom desse truleg er sentrale i å dirigere skadelege celler fra immunforsvaret til binyrebarken i AS, kan CXCL9/CXCL10 utgjere aktuelle angrepspunkt for terapeutisk intervensjon. Antistoff retta mot slike signalstoff har vist seg effektive i musemodellar for autoimmune sjukdommar som type 1 diabetes, og har vist klinisk effekt ved både ulcerøs kolitt og revmatoid artritt. Måling av antistoff i blodet retta mot 21OH er ein etablert del av utredninga for AS, men det finst få tilgjengelege metodar som enkelt kan måle om pasientar òg har skadelege 21OH-reaktive T celler. Vi har derfor prøvd ut ein metode analog til QuantiFERON-TB Gold testen for tuberkulose som baserer seg på reint blod, og som nyleg viste seg å vere effektiv for måling av gluten-reaktive T celler ved cøliaki. Ved å blande peptid av 21OH med blod fra pasientar med AS eller friske individ fann vi at enkelte pasientar skilde ut signalstoffet interferon gamma. Metoden er foreløpig kun prøvd ut på ein handfull pasientar, men dersom spesifisiteten og sensitiviteten er god nok, kan den bli eit nyttig verktøy for seleksjon av pasientar og monitorering av responser til intervensjoner som t.d. immunterapi. Det enkle formatet gjer at den òg lett kan implementerast ved ulike laboratorier.