Defekt N-terminal acetylering som årsak til sykdomsutvikling

Ogden-syndrom er eit arvelig syndrom som fyrst blei oppdaga i to familiar i USA i 2011 (Rope A et al., Am J Hum Genet, 2011). Dette syndromet er forårsaka av ein mutasjon i NAA10 som sit på X-kromosomet, og rammar berre gutebarn. Gutar som blir ramma av Ogden-syndromet har mellom anna alvorleg utviklingshemming og dør før dei når ein alder på to år. I denne avhandlinga blir det forsøkt å forstå kvifor denne mutasjonen er dødelig hos menneske, ved å studere kva effekt denne mutasjonen har på eit molekylært og cellulært nivå. I tillegg til arbeidet med mutasjonen som forårsakar Ogden-syndromet, skildrar avhandlinga identifiseringa av fleire nye mutasjonar i NAA10 som har vorte oppdaga både hos gutar og jenter med utviklingshemming. NAA10 kodar for eit enzym som katalyserer ein kjemisk modifikasjon kalla N-terminal acetylering (Na-acetylering). Om lag 80% av alle protein i kroppen er Na-acetylerte. I motsetning til lysinacetylering (e-acetylering) er Na-acetylering av amingruppa på den første aminosyra i nysyntetiserte protein. Na-acetylering er irreversibel og skjer hovudsakelig ko-translasjonelt på ribosomet. Arbeidet presentert i denne avhandlinga viser mellom anna at Ogden syndrom varianten av Naa10 har redusert katalytisk aktivitet in vitro og redusert evne til å danne eit kompleks med interaksjonspartneren Naa15. Avhandlinga viser også at primærceller frå pasientar ramma av Ogden-syndromet både har veksthemming, redusert cellemigrasjon og eit redusert nivå av N-terminalt acetylerte protein. Prosjektet har over dei siste tre åra identifisert underliggande mekanismar ved dette syndromet, og viser for første gong at N-terminal acetylering er av stor tyding for normal fysiologi og sjukdom hos menneske. (Myklebust LM et al., Hum Mol Genet, 2015). I tillegg til arbeidet med å forstå underliggande mekanismar for Ogden syndromet har fleire nye tilfelle av barn med ulike kliniske manifestasjonar som skuldast NAA10-mutasjoner vorte identifisert. To av desse barna med psykisk utviklingshemming blei beskrive og funksjonelt undersøkt av forskarar i Erlangen-Nurnberg i samarbeid med oss på dette prosjektet her ved Kirurgisk klinikk HUS (Popp B et al., Eur J Hum Genet, 2015). I tillegg har me deltatt i samarbeid forskarar på Temple Street Children’s University Hospital (Dublin) som studerte eit brødrepar med psykisk utviklingshemming frå Irland med ein annan nylig oppdaga NAA10-mutasjon (Casey J et al., Sci Rep, 2015). Som eit direkte resultat av arbeidet i dette prosjektet har me også kome i kontakt med og arbeider saman med fleire samarbeidspartnarar både nasjonalt og internasjonalt som har pasientar med nyoppdaga NAA10 mutasjonar som ikkje har vorte omtala tidlegare. Prosjektet fokuserer på årsaksmekanismar bak eit arveleg dødeleg syndrom (Ogden sydrom). Ogden syndromet representerte den fyrste direkte koplinga mellom defekte N-terminal acetyltransferasar og human sjukdom. Sidan Ogden syndrom blei oppdaga i 2011 har eit relativt stort tal pasientar med ulike typar NAA10 mutasjonar vorte identifiserte både i Norge og i utlandet. Prosjektet har medverka til at me i dag har ei mykje betre forståing av korleis desse NAA10 mutasjonane fører til sjukdom i menneske, og kan vera til god hjelp for klinikarar og forskarar med pasientar ramma av NAA10 mutasjonar eller som oppdagar nye NAA10-mutasjonar i pasientar i framtida. Gjennom fleire nasjonale og internasjonale samarbeid har prosjektet også medverka i identifiseringa av nye pasientar med NAA10 mutasjonar, og til karakterisering av desse Naa10 variantane in vitro og in vivo.