eRapport

Immunopathology of autoimmune Addison's disease: Development of novel diagnostics and predictive biomarkers

Prosjekt
Prosjektnummer
911735
Ansvarlig person
Eystein Husebye
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Inflammatory and Immune System, Metabolic and Endocrine
Forskningsaktivitet
2. Aetiology, 5. Treatment Developement
Rapporter
2014
Ved hjelp av en bred og helhetlig tilnærming har vi sammen med våre internasjoale og nasjonale partnere hatt flere viktige gjennombrudd i vår forståelse av Addisons sykdom i 2014. Dette har vært mulig å oppnå ved å kombinere dyre- og cellekulturmodeller med materiale og opplysninger fra vår biobank og register for autoimmun Addisons sykdom.Addisons sykdom er en klassisk autoimmun sykdom hvor immunforsvaret av ukjent grunn går til angrep og dreper de hormonproduserende celler i binyrebarken. Dette fører til at binyrebarken ikke lengre er i stand til å produsere de livsviktige steroid hormoner kortisol og aldosteron. Sykdommen er derfor dødelig dersom den ikke diagnostiseres i tide, og pasientene må behandles livet ut med tilførsel av hormoner i form av tabletter. Vi vet svært lite om årsakene til at Addisons sykdom oppstår, men dette er viktig å finne ut av for å forbedre behandling og livskvalitet hos pasientene. Et av prosjektets hovedmål har vært å utvikle en dyremodell for sykdommen. I samarbeid med ledende europeiske miljøer ved universitetene i Oxford og Basel har vi nå utviklet en musemodell for Addisons sykdom som gjenspeiler mange av særtrekkene ved sykdommen hos mennesker. Sykdommen hos musene kan også behandles ved å tilsette steroid hormoner til drikkevannet. Vi arbeider også parallelt med en musemodell som baserer seg på genetisk modifiserte mus som har fått deler av sitt eget immunforsvar erstattet med humane komponenter. Denne modellen vil forhåpentligvis komplettere musemodellen vi har utviklet sammen med våre internasjonale partnere. En av prosjektets hovedhypoteser er at binyrebarkceller i stor grad påvirker måten Addisons sykdom oppstår på – og hvordan betennelse i binyrebarken opprettholdes. Tradisjonelt har man gått ut fra at autoimmune lidelser som Addisons sykdom primært skyldes at celler fra immunforsvaret av en eller annen grunn går til angrep på kroppens egne organer, og dreper celler der. Vi tror at cellene i binyrebarken selv spiller en viktig rolle i denne prosessen, ved å rekruttere og aktivere celler fra immunforsvaret. Dette har vi nå vist eksperimentelt gjennom tre ulike publikasjoner (Bratland et al Mol Cell Endocrinol 2013, Hellesen et al Clin Exp Immunol 2014, Edvardsen et al 2014). Vi har også, sammen med et stort nettverk av Europeiske kollegaer, kartlagt i detalj hvordan hvite blodceller (lymfocytter) fra pasienter med Addisons sykdom gjenkjenner proteiner i binyrebarken og dreper binyrebarkceller. Dette er et betydelig gjennombrudd innen forskning på mekanismene bak Addisons sykdom, og funnene ble publisert i år i det prestisjetunge amerikanske tidsskriftet Journal of Immunology (Dawoodji et al 2014).
2013
Ved autoimmun Addisons sjukdom går kroppens eget immunforsvar til angrep på de hormonproduserande cellene i binyrebarken og ødelegger dem. Dette fører til mangel på de livsviktige hormonene kortisol og aldosteron.Autoimmun binyrebarksvikt (Addisons sykdom) rammer kvinner oftere enn menn, typisk i 20-40 års alderen. Ubehandlet er sykdommen dødelig, men tidlig diagnose og behandling gjør at de fleste kan fungere godt i arbeidsliv og fritid. Mange med Addison’s sykdom har andre lignende autoimmune sykdommer som type 1 diabetes og autoimmune skjoldbruskkjertelsykdommer (hypotyreose, lavt stoffskifte eller hyperyreose, høyt stoffskifte). Ennå vet vi ikke hva som setter i gang denne destruktive prosessen, men virusinfeksjoner er trolig involvert. I arbeider publisert i 2013 kunne vi vise at deler av viruspartiklene kan binde seg til binyrebarkscellene via såkalte «toll-like receptors». Denne bindingen fører til produksjon og utskillelse av ulike signalstoffer (cytokiner og kjemokiner) som tiltrekker seg betennelsesceller. Studien viste at produksjonen av et av disse molekylene, CXCL10, øker kraftig ved virusstimulering. CXCL10 tiltrekker seg immunceller, blant annet såkalte T celler. Disse kan være en nyttige til å bekjempe virusinfeksjoner, men om T cellene istedenfor oppfatter binyrebarkcellene som fremmede, kan de gå til angrep og drepe binyrebarkcellene, men binyrebarksvikt som resultat. Ytterligere støtte til hypotesen vår ble funnet ved at nivåene i blodet av CXCL10 var betydelig høyere enn hos normale kontroller. Ved å måle såkalte autoantistoffer i blodet med enzymet 21-hydroksylase, kan man få informasjon om at autoimmunitet mot binyrebarken foreligger. Slike antistoffer kan påvises flere år før personen det gjelder får binyrebarksvikt. Pågående forskning tar nå sikte på å lære mer om samspillet mellom binyrebarkceller og immunceller slik at man kan finne fram til behandlingsmetoder som stopper ødeleggelsen av binyrebarkceller før binyrebarksvikten oppstår. Slik behandling kan da gis til individer som har 21-hydroksylaseantistoffer, men ennå gjenværende binyrebark.
2012
Primær binyrebarksvikt (Addisons sykdom) skyldes en autoimmun destruksjon av binyrebarken med påfølgende mangel på de livsviktige hormonene kortisol og aldosteron. Man har kjent til at eget immunsystem er involvert i prosessen, men rollen til binyrebarkcellen selv har ikke vært kjent.Studier ledet av postdoktor Eirik Bratland har nå vist at binyrebarkcellen er involvert i den autoimmune destruksjonsprosessen. Bratland og medarbeidere har vist at binyrebarkcellen uttrykker reseptorer som gjenkjenner fremmede stoffer som proteiner og arvestoff fra virus. En av disse er den såkalte ”toll-like receptor” 3 (TLR3) gjenkjenner RNA fra virus. Ved en virusinfeksjon vil ikke bare immunceller bli trigget, binyrebarkcellen blir også aktivert gjennom binding av virus til TLR3. Aktiveringen fører til mange endringer i binyrebarkscellen, både uttrykk av vevstypeantigene HLA klasse II og utskillelsen av signalsubstanser. En av disse IP-10 (”interferon-gamma induced protein 10”) tiltrekker seg T celler som er aktive i celledrap. Ved hjelp av binyrebarkceller i kultur har Bratland og hans team studert hvordan IP-produksjonen reguleres av virus-RNA og andre signalsubstanser. En kan derfor formulere hypotesen om at binyrebarkcellen selv bidrar til sin egen død ved å tiltrekke seg immunceller som har evne til å reagere på, og også effektuere et spesifikt, celledrap. Videre forskning til søke å kartlegge detaljene i interaksjonen mellom binyrebarken og immunsystemet og de faktorer som utløser binyrebarksvikt hos disponerte individer. Et eksempel er pågående cellekulturforsøk i 2 kammer der en søker de facto å vise at IP-10 kan tiltrekke seg binyrebarkreaktive T celler. Kunnskapen vil kunne føre til helt nye behandlingsprinsipper der en forsøker å bevare noe av binyrebarkfunksjonen. Bratland E, Hellesen A, Husebye ES. Induction of CXCL10 chemokine in adrenocortical cells by stimulation through toll-like receptor 3. Mol Cell Endocrinol. 2013 Jan 5;365(1):75-83.
Vitenskapelige artikler
Husebye E S, Allolio B, Arlt W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, Falorni A, Gan E H, Hulting A-L, Kasperlik-Zaluska A, Kämpe O, Løvås K, Meyer G, Pearce S H

Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency.

J Intern Med 2014 Feb;275(2):104-15. Epub 2013 des 16

PMID: 24330030

Oksnes Marianne, Björnsdottir Sigridur, Isaksson Magnus, Methlie Paal, Carlsen Siri, Nilsen Roy M, Broman Jan-Erik, Triebner Kai, Kämpe Olle, Hulting Anna-Lena, Bensing Sophie, Husebye Eystein S, Løvås Kristian

Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion versus oral hydrocortisone replacement for treatment of addison's disease: a randomized clinical trial.

J Clin Endocrinol Metab 2014 May;99(5):1665-74. Epub 2014 feb 11

PMID: 24517155

Hellesen A, Edvardsen K, Breivik L, Husebye E S, Bratland E

The effect of types I and III interferons on adrenocortical cells and its possible implications for autoimmune Addison's disease.

Clin Exp Immunol 2014 Jun;176(3):351-62.

PMID: 24666275

Bjanesoy Trine E, Andreassen Bettina Kulle, Bratland Eirik, Reiner Andrew, Islam Shahinul, Husebye Eystein S, Bakke Marit

Altered DNA methylation profile in Norwegian patients with Autoimmune Addison's Disease.

Mol Immunol 2014 Jun;59(2):208-16. Epub 2014 mar 22

PMID: 24667071

Brønstad Ingeborg, Breivik Lars, Methlie Paal, Wolff Anette S B, Bratland Eirik, Nermoen Ingrid, Løvås Kristian, Husebye Eystein S

Functional studies of novel CYP21A2 mutations detected in Norwegian patients with congenital adrenal hyperplasia.

Endocr Connect 2014;3(2):67-74. Epub 2014 apr 15

PMID: 24671123

Breivik Lars, Oftedal Bergithe E V, Bøe Wolff Anette S, Bratland Eirik, Orlova Elizaveta M, Husebye Eystein S

A novel cell-based assay for measuring neutralizing autoantibodies against type I interferons in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1.

Clin Immunol 2014 Jul;153(1):220-7. Epub 2014 mai 2

PMID: 24792136

Dawoodji Amina, Chen Ji-Li, Shepherd Dawn, Dalin Frida, Tarlton Andrea, Alimohammadi Mohammad, Penna-Martinez Marissa, Meyer Gesine, Mitchell Anna L, Gan Earn H, Bratland Eirik, Bensing Sophie, Husebye Eystein S, Pearce Simon H, Badenhoop Klaus, Kämpe Olle, Cerundolo Vincenzo

High frequency of cytolytic 21-hydroxylase-specific CD8+ T cells in autoimmune Addison's disease patients.

J Immunol 2014 Sep 1;193(5):2118-26. Epub 2014 jul 25

PMID: 25063864

Wolff Anette S B, Kärner Jaanika, Owe Jone F, Oftedal Bergithe E V, Gilhus Nils Erik, Erichsen Martina M, Kämpe Olle, Meager Anthony, Peterson Pärt, Kisand Kai, Willcox Nick, Husebye Eystein S

Clinical and serologic parallels to APS-I in patients with thymomas and autoantigen transcripts in their tumors.

J Immunol 2014 Oct 15;193(8):3880-90. Epub 2014 sep 17

PMID: 25230752

Fichna M, Zurawek M, Bratland E, Husebye ES, Kasperlik-Zaluska A, Czarnocka B, Januszkiewicz-Lewandowska D, Nowak J

Interleukin-2 and subunit alpha of its soluble receptor in autoimmune Addison's disease--an association study and expression analysis.

Autoimmunity 2015 Mar;48(2):100-7. Epub 2014 okt 27

PMID: 25347332

Björnsdottir S, Øksnes M, Isaksson M, Methlie P, Nilsen RM, Hustad S, Kämpe O, Hulting AL, Husebye ES, Løvås K, Nyström T, Bensing S

Circadian hormone profiles and insulin sensitivity in patients with Addison's disease: a comparison of continuous subcutaneous hydrocortisone infusion with conventional glucocorticoid replacement therapy.

Clin Endocrinol (Oxf) 2015 Jul;83(1):28-35. Epub 2015 jan 12

PMID: 25400085

Brønstad Ingeborg, Skinningsrud Beate, Bratland Eirik, Løvås Kristian, Undlien Dag, Sverre Husebye Eystein, Wolff Anette Susanne Bøe

CYP21A2 polymorphisms in patients with autoimmune Addison's disease, and linkage disequilibrium to HLA risk alleles.

Eur J Endocrinol 2014 Dec;171(6):743-50. Epub 2014 sep 23

PMID: 25249698

Short A D, Catchpole B, Boag A M, Kennedy L J, Massey J, Rothwell S, Henthorn P S, Littman M P, Husebye E, Ollier B

Putative candidate genes for canine hypoadrenocorticism (Addison's disease) in multiple dog breeds.

Vet Rec 2014 Nov 1;175(17):430. Epub 2014 aug 14

PMID: 25124887

Mitchell Anna L, Macarthur Katie D R, Gan Earn H, Baggott Lucy E, Wolff Anette S B, Skinningsrud Beate, Platt Hazel, Short Andrea, Lobell Anna, Kämpe Olle, Bensing Sophie, Betterle Corrado, Kasperlik-Zaluska Anna, Zurawek Magdalena, Fichna Marta, Kockum Ingrid, Nordling Eriksson Gabriel, Ekwall Olov, Wahlberg Jeanette, Dahlqvist Per, Hulting Anna-Lena, Penna-Martinez Marissa, Meyer Gesine, Kahles Heinrich, Badenhoop Klaus, Hahner Stephanie, Quinkler Marcus, Falorni Alberto, Phipps-Green Amanda, Merriman Tony R, Ollier William, Cordell Heather J, Undlien Dag, Czarnocka Barbara, Husebye Eystein, Pearce Simon H S

Association of autoimmune Addison's disease with alleles of STAT4 and GATA3 in European cohorts.

PLoS One 2014;9(3):e88991. Epub 2014 mar 10

PMID: 24614117

Wolff A S B, Sarkadi A K, Maródi L, Kärner J, Orlova E, Oftedal B E V, Kisand K, Oláh E, Meloni A, Myhre A G, Husebye E S, Motaghedi R, Perheentupa J, Peterson P, Willcox N, Meager A

Anti-cytokine autoantibodies preceding onset of autoimmune polyendocrine syndrome type I features in early childhood.

J Clin Immunol 2013 Nov;33(8):1341-8. Epub 2013 okt 26

PMID: 24158785

Shum Anthony K, Alimohammadi Mohammad, Tan Catherine L, Cheng Mickie H, Metzger Todd C, Law Christopher S, Lwin Wint, Perheentupa Jaakko, Bour-Jordan Helene, Carel Jean Claude, Husebye Eystein S, De Luca Filippo, Janson Christer, Sargur Ravishankar, Dubois Noémie, Kajosaari Merja, Wolters Paul J, Chapman Harold A, Kämpe Olle, Anderson Mark S

BPIFB1 is a lung-specific autoantigen associated with interstitial lung disease.

Sci Transl Med 2013 Oct 9;5(206):206ra139.

PMID: 24107778

Short Andrea D, Boag Alisdair, Catchpole Brian, Kennedy Lorna J, Massey Jonathan, Rothwell Simon, Husebye Eystein, Ollier Bill

A candidate gene analysis of canine hypoadrenocorticism in 3 dog breeds.

J Hered 2013 Nov-Dec;104(6):807-20. Epub 2013 aug 31

PMID: 23997205

Methlie Paal, Hustad Steinar Simon, Kellmann Ralf, Almås Bjørg, Erichsen Martina Moter, Husebye Eystein, Løvås Kristian

Multisteroid LC-MS/MS assay for glucocorticoids and androgens, and its application in Addison's disease.

Endocr Connect 2013 Jun 14. Epub 2013 jun 14

PMID: 23825158

Hegvik Tor-Arne, Husebye Eystein S, Haavik Jan

Autoantibodies targeting neurotransmitter biosynthetic enzymes in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD).

Eur Child Adolesc Psychiatry 2014 Feb;23(2):115-7. Epub 2013 mai 28

PMID: 23712861

Kärner J, Meager A, Laan M, Maslovskaja J, Pihlap M, Remm A, Juronen E, Wolff A S B, Husebye E S, Podkrajšek K T, Bratanic N, Battelino T, Willcox N, Peterson P, Kisand K

Anti-cytokine autoantibodies suggest pathogenetic links with autoimmune regulator deficiency in humans and mice.

Clin Exp Immunol 2013 Mar;171(3):263-72.

PMID: 23379432

Massey Jonathan, Boag Alisdair, Short Andrea D, Scholey Rachel A, Henthorn Paula S, Littman Meryl P, Husebye Eystein, Catchpole Brian, Pedersen Niels, Mellersh Cathryn S, Ollier William E R, Kennedy Lorna J

MHC class II association study in eight breeds of dog with hypoadrenocorticism.

Immunogenetics 2013 Apr;65(4):291-7. Epub 2013 jan 29

PMID: 23358933

Horn Morten A, Erichsen Martina M, Wolff Anette S B, Månsson Jan-Eric, Husebye Eystein S, Tallaksen Chantal M E, Skjeldal Ola H

Screening for X-linked adrenoleukodystrophy among adult men with Addison's disease.

Clin Endocrinol (Oxf) 2013 Sep;79(3):316-20. Epub 2013 mai 20

PMID: 23346902

Bratland Eirik, Magitta Ng'weina Francis, Bøe Wolff Anette Susanne, Ekern Trude, Knappskog Per Morten, Kämpe Olle, Haavik Jan, Husebye Eystein Sverre

Autoantibodies against aromatic amino acid hydroxylases in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1 target multiple antigenic determinants and reveal regulatory regions crucial for enzymatic activity.

Immunobiology 2013 Jun;218(6):899-909. Epub 2012 okt 26

PMID: 23182718

Bratland Eirik, Hellesen Alexander, Husebye Eystein S

Induction of CXCL10 chemokine in adrenocortical cells by stimulation through toll-like receptor 3.

Mol Cell Endocrinol 2013 Jan 5;365(1):75-83. Epub 2012 sep 16

PMID: 22989785

Øksnes Marianne, Bensing Sophie, Hulting Anna-Lena, Kämpe Olle, Hackemann Annika, Meyer Gesine, Badenhoop Klaus, Betterle Corrado, Parolo Anna, Giordano Roberta, Falorni Alberto, Papierska Lucyna, Jeske Wojciech, Kasperlik-Zaluska Anna A, Chatterjee V Krishna K, Husebye Eystein S, Løvås Kristian

Quality of life in European patients with Addison's disease: validity of the disease-specific questionnaire AddiQoL.

J Clin Endocrinol Metab 2012 Feb;97(2):568-76. Epub 2011 nov 16

PMID: 22090270

Hapnes Liv, Willcox Nick, Oftedal Bergithe E V, Owe Jone F, Gilhus Nils Erik, Meager Anthony, Husebye Eystein S, Wolff Anette S Bøe

Radioligand-binding assay reveals distinct autoantibody preferences for type I interferons in APS I and myasthenia gravis subgroups.

J Clin Immunol 2012 Apr;32(2):230-7. Epub 2011 nov 30

PMID: 22127461

Meloni Antonella, Willcox Nick, Meager Anthony, Atzeni Michela, Wolff Anette S B, Husebye Eystein S, Furcas Maria, Rosatelli Maria Cristina, Cao Antonio, Congia Mauro

Autoimmune polyendocrine syndrome type 1: an extensive longitudinal study in Sardinian patients.

J Clin Endocrinol Metab 2012 Apr;97(4):1114-24. Epub 2012 feb 16

PMID: 22344197

Nermoen Ingrid, Brønstad Ingeborg, Fougner Kristian J, Svartberg Johan, Øksnes Marianne, Husebye Eystein S, Løvås Kristian

Genetic, anthropometric and metabolic features of adult Norwegian patients with 21-hydroxylase deficiency.

Eur J Endocrinol 2012 Oct;167(4):507-16. Epub 2012 jul 16

PMID: 22802425

Husebye Eystein Sverre, Erichsen Martina Moter, Myhre Anne-Grethe, Bratke Heiko, Jørgensen Anders Palmstrøm, Dahlqvist Per, Løvås Kristian

[In Process Citation].

Tidsskr Nor Laegeforen 2012 Oct;132(18):2043-4.

PMID: 23038193

Doktorgrader
Beate Skinningsrud

PhD

Disputert:
februar 2012
Hovedveileder:
Dag Undlien
Bergithe Oftedal

PhD

Disputert:
februar 2012
Hovedveileder:
Eystein Husebye
Deltagere
  • Eystein Sverre Husebye Prosjektleder
  • Kristian Løvås Prosjektdeltaker
  • Marianne Øksnes Ph.d.-kandidat
  • Paal Methlie Ph.d.-kandidat
  • Ingeborg Brønstad Ph.d.-kandidat
  • Anette Susanne Bøe Wolff Prosjektdeltaker
  • Bergithe Eikeland Oftedal Postdoktor
  • Lars Ertesvåg Breivik Postdoktor
  • Kine Susann Waade Edvardsen Ph.d.-kandidat
  • Eirik Bratland Prosjektdeltaker
  • Richard Alexander Hellesen Ph.d.-kandidat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler