eRapport

Exome Sequencing in Monogenic Diabetes

Prosjekt
Prosjektnummer
911741
Ansvarlig person
Pål Rasmus Njølstad
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Congenital Disorders, Metabolic and Endocrine
Forskningsaktivitet
2. Aetiology, 5. Treatment Developement
Rapporter
2015 - sluttrapport
Vår forskning har hatt tre hovedfokus: Å finne nye årsaker til diabetes, å finne nye mekanismer for hvordan diabetes oppstår, og å bruke denne kunnskapen til nedre behandling for pasienter med diabetes. Når det gjelder nye årsaker til diabetes, har vi funnet at PIK3R3-genet er årsaken til diabetes kombinert med lipodystrofi, kortvoksthet og insulinresistens (SHORT syndrom). Funksjonelle genanalyser ble utført i samarbeid med Prof. C. Ronald Kahn MD, Joslin Diabetes Center, Harvard, Boston, USA; der både stipendiat Kishan Chudasama og nestleder av forskningsgruppen, prof. Anders Molven, hadde forskningsopphold i 2013. Resultatene ble publisert i det prestisjetunge tidsskriftet American Journal of Human Genetics (Chudasama et al.). Prosjektleder har hatt et forskningsår hos Prof. David Altshuler MD PhD ved Broad Institute of MIT and Harvard for å styrke det internasjonale samarbeidet. Oppholdet har ført til mange nye muligheter. En artikkel basert på et samarbeid om genetiske data vedrørende MODY-gener er publisert i topptidsskriftet Nature Genetics (Flannick et al., 2013). Ved å undersøke 4003 personer fra populasjonsbaserte registre i USA og Norge har vi funnet at 2% av den generelle befolkningen bærer tilsynelatende sykdoms-assosierte varianter i ett av sju MODY-gener uten å ha diabetes. Dette betyr at verktøyene for å karakterisere genvarianter som sykdomsfremkallende har svakheter. En annen mulighet er at vi er blitt med i et stort, internasjonalt team av forskere og leger (Go-T2D og T2D-GENES) som har funnet at mutasjoner som ødelegger SLC30A8-genproduktet beskytter mot det å få diabetes (Flannick et al., Nature Genetics, 2014). Dette er et gjennombrudd innen diabetesgenetikk-feltet og gir en mulighet for å utvikle medikamenter som kan forebygge diabetesutvikling. Saken var omtalt i New York Times. Videre har vi deltatt i en artlegging av 13 000 personer med diabetes der det er funnet flere nye diabetesgener. Resultatene er akseptert i Nature (Fuchsberger et al., in press). Og vi har funnet at et fusjonsgen er en ny risikofaktor for pankreatitt, publisert i Nature Genetics med første og sisteforfatter fra vår gruppe (Fjeld et al., 2015). Når det gjelder mekanismer, har vi i flere år arbeidet med å finne ut hvordan en spesiell form for diabetes, CEL-MODY, utvikles. Vi har nå funnet ut at det muterte genproduktet utskilles av cellene som lager bukspytt for så å tas opp i cellene igjen. Dette er en uvanlig sykdomsmekanisme og representerer et gjennombrudd i forskningen. To artikler er publisert i det prestisjetunge tidsskiftet Journal of Biological Chemistry (Johansson et al., 2012; Torsvik et al., 2014). Når det gjelder behandling av pasienter med diabetes, har vi i et stort samarbeidsprosjekt finansiert av Carlos Slim (SIGMA-prosjektet) funnet at mange latinoer med type 2 diabetes bærer en variant i diabetesgenet HNF1A. Det interessante er at dette genet er assosiert med MODY3, en diabetestype som behandles bedre med sulfonylurea-tabletter enn metformin eller insulin. Resultatene ble publisert i topptidsskriftet Journal of the American Medical Association (SIGMA Consortium, JAMA, 2014) med forskere fra vår gruppe på signifikante plasser på forfatterlisten. Vi planlegger nå en behandlingsstudie for å undersøke om pasientene som værer genvarianten profiterer på å behandles med sulfonylurea-tabletter. Resultatene ble omtalt i Aftenposten og Bergens Tidende. Det er kommet 5 doktorgrader ut av prosjektet ila prosjektperioden (Kishankumar Chudasama 2014, Erling Tjora 2013, Jens Kristoffer Hertel 2012, Maria Negahdar 2012, Janne Molnes 2012). Vi har publisert 59 artikler som inkluderer artikler i Nature (1), PNAS (1), Nature Genetics (3), JAMA (2), Am J Hum Genet (1), JBC (4), Diabetes (3). Vi har skrevet to oversiktsartikler i Nature Reviews Endocrinology (Haldorsen et al. 2012; Flannick et al., in press). Vi har gitt en rekke intervjuer i Aftenposten, Dagbladet, VG og Bergens Tidende; og vært på NRK TV flere ganger. Våre funn har betydning for helsetjenesten. Vi har funnet flere nye diabetesgener. Dette vil påvirke fremtidig diagnostikk av pasienter med mutasjon i disse genene. Vi har også være delaktig i det å finne et gen som gir beskyttelse mot diabetes. Det gi et stort innovasjonspotensiale mht å utvikle medikamenter som beskytter mot diabetes. Slike studier er i full gang (i Boston). Vi har avdekket nye mekanismer for diabetesutvikling. Disse er mulige mål for utvikling av nye medikamenter i behandlingen av pasienter med diabetes. Og vi har bidradd med funksjonelle studier av et diabetesgen som har avslørt at en betydelig del av latinoer med type 2 diabetes har en mutasjon i dette genet som kan medføre endret behandling fra det som er dagens praksis. En intervensjonsstudie er under planlegging i Mexico i samarbeid med Boston og vår forskningsgruppe.
2014
Diabetes rammer 5% av den norske befolkningen. Forekomsten øker epidemisk og sykdommen er alvorlig på grunn av dens komplikasjoner. Prosjektet har som mål å finne nye diabetesgener, kartlegge nye mekanismer for hvordan diabetes utvikles og å etablere målrettet og forbedret behandling.Vår forskning har tre hovedfokus: Å finne nye årsaker til diabetes, å finne nye mekanismer for hvordan diabetes oppstår, og å bruke denne kunnskapen til bedre behandling for pasienter med diabetes. Når det gjelder nye årsaker til diabetes, er vi blitt med i et stort, internasjonalt team av forskere og leger (Go-T2D og T2D-GENES) som har funnet at mutasjoner som ødelegger SLC30A8-genproduktet beskytter mot det å få diabetes (Flannick et al., Nature Genetics, 2014). Dette er et gjennombrudd innen diabetesgenetikk-feltet og gir en mulighet for å utvikle medikamenter som kan forebygge diabetesutvikling. Saken var omtalt i New York Times. Når det gjelder nye mekanismer for hvordan diabetes oppstår, har vi i flere år arbeidet med å finne ut hvordan en spesiell form for diabetes, CEL-MODY, utvikles. Det unike med denne diabetes-typen er at pasientene først utvikler en svikt av fordøyelsen pga. skade av de cellene i bukspyttkjertelen som lager bukspytt. Etter en del år oppstår diabetes. Vi gar nå funnet ut at det muterte genproduktet utskilles av cellene som lager bukspytt for så å tas opp i cellene igjen. Dette er en uvanlig sykdomsmekanisme og representerer et gjennombrudd i forskningen. En artikkel ble publisert i det prestisjetunge tidsskiftet Journal of Biological Chemistry (Torsvik et al., 2014). Vi har også funnet at MAPK-signalveien er oppregulert i bukspyttet til pasienter med denne diabetesformen (Ræder et al., Diabetes, 2014). Dette har spesiell interesse ved at denne signalveien er involvert i kreftutvikling, noe som kan være relevant ved denne diabetestypen. Når det gjelder behandling av pasienter med diabetes, har vi i et stort samarbeidsprosjekt finansiert av Carlos Slim (SIGMA-prosjektet) funnet at mange latinoer med type 2 diabetes bærer en variant i diabetesgenet HNF1A. Det interessante er at dette genet er assosiert med MODY3, en diabetestype som behandles bedre med sulfonylurea-tabletter enn metformin eller insulin. Resultatene ble publisert i topptidsskriftet Journal of the American Medical Association (SIGMA Consortium, JAMA, 2014) med forskere fra vår gruppe på signifikante plasser på forfatterlisten. Vi planlegger nå en behandlingsstudie for å undersøke om pasientene som værer genvarianten profiterer på å behandles med sulfonylurea-tabletter. Resultatene var omtalt i Aftenposten og Bergens Tidende.
2013
Diabetes rammer 5% av den norske befolkningen. Forekomsten øker epidemisk og sykdommen er alvorlig på grunn av dens komplikasjoner. Prosjektet har som mål å finne nye diabetesgener, kartlegge nye mekanismer for hvordan diabetes utvikles og å etablere målrettet og forbedret behandling.I prosjektet undersøkes hele det kodende arvestoffet fra pasienter med ulike former for arvelig diabetes. Dette er krevende da datamengden er stor. Vi har derfor initiert viktig samarbeid med et ledende miljø i utlandet: Broad Institute of MIT and Harvard i Cambridge, USA. Vi har i en familie med diabetes og lokalisert fettmangel funnet en mutasjon i p85-genet. Dette gnet har med fettcellestoffskiftet å gjøre. Det er derfor svært interessant. Funksjonelle genanalyser er utført i samarbeid med Prof. C. Ronald Kahn MD, Joslin Diabetes Center, Harvard, Boston, USA; der både stipendiat Kishan Chudasama og nestleder av forskningsgruppen, prof. Anders Molven, hadde forskningsopphold i 2013. Resultatene ble publisert i det prestisjetunge tidsskriftet American Journal of Human Genetics (Chudasama et al.), og arbeidet inngår som en viktig del av Chudasamas avhandling som skal forsvares 6. mars 2014. Prosjektleder har hatt et forskningsår hos Prof. David Altshuler MD PhD ved Broad Institute of MIT and Harvard for å styrke det internasjonale samarbeidet innen disse studiene. Oppholdet har ført til mange nye muligheter. En artikkel basert på et samarbeid om genetiske data vedrørende MODY-gener er publisert i topptidsskriftet Nature Genetics (Flannick et al). Ved å undersøke 4003 personer fra populasjonsbaserte registre i USA og Norge har vi funnet at 2% av den generelle befolkningen bærer tilsynelatende sykdomsassosierte varianter i ett av sju MODY-gener uten å ha diabetes. Dette betyr at verktøyene for å karakterisere genvarianter som sykdomsfremkallende har svakheter. Således er det grunn til å være forsiktig når det gjelder å estimere sykdomsrisiko ved genetiske undersøkelser I den generelle befokningen. Vi er nå ferdige med screening av et selektert antall MODY-gener i Barnediabetesregisteret og kobling av dette med Norsk MODY-register. Vi fant at minst 1.1% av barna ikke har vanlig type 1 diabetes, men ulike former for MODY-diabetes. Dette har betydning for valg av behandling samt genetisk veiledning. Resultatene ble publisert i Diabetologia (Irgens et al.). Funksjonelle analyser av genprodukter er også et satsingsområde for vår gruppe. Vi har funnet at faktoren SUMO kan aktivere glukokinase, et enzym som er cellenes glukosesensor og involvert i diabetestypen MODY2. Et arbeid ble publisert i Journal of Biological Chemistry, et topptidsskrift i feltet (Aukrust et al.). Videre har vi funnet at feil tredimensjonal folding av proteinet kan være en forklaring til at noen pasienter med mutasjon i glukokinase får diabetes (Negahdar et al). Vi har også initiert et samarbid vedrørende stamcelleforskning. Analyser utført på norske familier med MODY-diabetes viser at denne typen diabetes kan være en god modell for stamcelleforskningen innnen diabetes. Data er publisert i Journal of Biological Chemistry (Teo et al). Vi har også en stor satsing på kliniske studier av pasienter med ulke former for arvelig diabetes. Ved å undersøke bukspyttkjertelens mage-tarmfunksjon med en kombinasjon av endoskopi og MR-teknologi har vi funnet at pasienter med MODY8-diabetes har væskefylte cyster i bukspyttkjertelen og inflammasjon kan være en del av sykdomsmekanismen (Ræder et al, Diabetes; og Tjora et al, Pancreas), mens pasienter med MODY5 har nedsatt magetarmfunksjon pga. en misdannelse av kjertelen (Tjora et al, Diabetic Medicine).
2012
Diabetes rammer 5% av den norske befolkningen. Forekomsten øker epidemisk og sykdommen er alvorlig på grunn av dens komplikasjoner. Prosjektet har som mål å finne nye diabetesgener, kartlegge nye mekanismer for hvordan diabetes utvikles og å etablere målrettet og forbedret behandling.I prosjektet undersøkes hele det kodende arvestoffet fra pasienter med ulike former for arvelig diabetes. Dette er krevende da datamengden er stor. Vi har derfor initiert viktig samarbeid med ledende miljø i utlandet som Broad Institute, Cambridge, USA og Sanger Institute, Cambridge, UK. Vi har nettopp publisert en artikkel som beskriver funn i de ni første pasientenes eksomer (S Johansson et al., PloS ONE, 2012). Videre har vi i en familie med en sjelden form for diabetes og lokalisert fettmangel funnet en mutasjon i et gen som har med fettcellestoffskiftet å gjøre. Dette funnet er derfor svært interessant og funksjonelle genanalyser er initiert i samarbeid med Prof. C. Ronald Kahn MD, Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Prosjektleder har nå et sabbatsår hos Prof. David Altshuler, Broad Institute, Cambridge, MA, USA for å styrke det internasjonale samarbeidet innen disse studiene. Han har også jevnlige møter med Prof. Kahn. Vi er nå ferdige med screening av et selektert antall MODY-gener i Barnediabetesregisteret og kobling av dette med Norsk MODY-register. Vi fant at minst 1.1% av barna ikke har vanlig type 1 diabetes, men ulike former for MODY-diabetes. Dette har betydning for valg av behandling samt genetisk veiledning. Et annet interessant forhold er at de fleste pasientene i Barnediabetesregisteret med MODY ble funnet ved registerkobling og ikke genetisk screening. Det betyr at kvaliteten på data i Barnediabetesregisteret har et forbedringspotensial. En artikkel er til vurdering i Diabetologia (Irgens et al.). Vi har funnet at faktoren SUMO kan aktivere glukokinase, et enzym som er cellenes glukosesensor og involvert i diabetestypen MODY2. Et arbeid er online i Journal of Biological Chemistry, et topptidsskrift i feltet. Karakterisering av to mutasjoner i glukokinase er publisert (Negahdar et al, Biochim Biophys Acta). Videre har vi deltatt i en multisenterstudie der vi har funnet en ny biomarkør for MODY3. Artikkelen er publisert i Diabetes. Siste året har vi også fått mulighet til å skrive flere oversiktsartikler, bla. i det prestisjefylte tidsskriftet Nature Reviews Endocrinology (Haldorsen et al., 2012). Tre stipendiater disputerte i 2012 for PhD-graden så det har vært et aktivt år!
Vitenskapelige artikler
Magnus MC, Olsen SF, Granström C, Joner G, Skrivarhaug T, Svensson J, Johannesen J, Njølstad P, Magnus P, Størdal K, Stene LC

Infant Growth and Risk of Childhood-Onset Type 1 Diabetes in Children From 2 Scandinavian Birth Cohorts.

JAMA Pediatr 2015 Dec 7;169(12):e153759. Epub 2015 des 7

PMID: 26642117

Avila M, Dyment DA, Sagen JV, St-Onge J, Moog U, Chung BH, Mansour S, Albanese A, Garcia S, Ortiz Martin D, Lopez AA, Claudi T, König R, White SM, Sawyer SL, Bernstein JA, Slattery L, Jobling RK, Yoon G, Curry CJ, Le Merrer M, Le Luyer B, Héron D, Mathieu-Dramard M, Bitoun P, Odent S, Amiel J, Kuentz P, Thevenon J, Laville M, Reznik Y, Fagour C, Nunes ML, Delesalle D, Manouvrier S, Lascols O, Huet F, Binquet C, Faivre L, Rivière JB, Vigouroux C, Njølstad PR, Innes AM, Thauvin-Robinet C

Clinical reappraisal of SHORT syndrome with PIK3R1 mutations: towards recommendation for molecular testing and management.

Clin Genet 2015 Oct 24. Epub 2015 okt 24

PMID: 26497935

Rozenkova K, Malikova J, Nessa A, Dusatkova L, Bjørkhaug L, Obermannova B, Dusatkova P, Kytnarova J, Aukrust I, Najmi LA, Rypackova B, Sumnik Z, Lebl J, Njølstad PR, Hussain K, Pruhova S

High Incidence of Heterozygous ABCC8 and HNF1A Mutations in Czech Patients With Congenital Hyperinsulinism.

J Clin Endocrinol Metab 2015 Dec;100(12):E1540-9. Epub 2015 okt 2

PMID: 26431509

Molven A, Njølstad PR, Weiss FU

Lipase gene fusion: a new route to chronic pancreatitis.

Oncotarget 2015 Oct 13;6(31):30443-4.

PMID: 26387137

Zhang G, Bacelis J, Lengyel C, Teramo K, Hallman M, Helgeland Ø, Johansson S, Myhre R, Sengpiel V, Njølstad PR, Jacobsson B, Muglia L

Assessing the Causal Relationship of Maternal Height on Birth Size and Gestational Age at Birth: A Mendelian Randomization Analysis.

PLoS Med 2015 Aug;12(8):e1001865. Epub 2015 aug 18

PMID: 26284790

Helgeland Ø, Hertel JK, Molven A, Ræder H, Platou CG, Midthjell K, Hveem K, Nygård O, Njølstad PR, Johansson S

The Chromosome 9p21 CVD- and T2D-Associated Regions in a Norwegian Population (The HUNT2 Survey).

Int J Endocrinol 2015;2015():164652. Epub 2015 mai 18

PMID: 26089876

Gagnum V, Stene LC, Sandvik L, Fagerland MW, Njølstad PR, Joner G, Skrivarhaug T

All-cause mortality in a nationwide cohort of childhood-onset diabetes in Norway 1973-2013.

Diabetologia 2015 Aug;58(8):1779-86. Epub 2015 mai 14

PMID: 25972232

Neu A, Lange K, Barrett T, Cameron F, Dorchy H, Hoey H, Jarosz-Chobot P, Mortensen HB, Robert JJ, Robertson K, de Beaufort C,

Classifying insulin regimens--difficulties and proposal for comprehensive new definitions.

Pediatr Diabetes 2015 Sep;16(6):402-6. Epub 2015 apr 10

PMID: 25865149

Fjeld K, Weiss FU, Lasher D, Rosendahl J, Chen JM, Johansson BB, Kirsten H, Ruffert C, Masson E, Steine SJ, Bugert P, Cnop M, Grützmann R, Mayerle J, Mössner J, Ringdal M, Schulz HU, Sendler M, Simon P, Sztromwasser P, Torsvik J, Scholz M, Tjora E, Férec C, Witt H, Lerch MM, Njølstad PR, Johansson S, Molven A

A recombined allele of the lipase gene CEL and its pseudogene CELP confers susceptibility to chronic pancreatitis.

Nat Genet 2015 May;47(5):518-22. Epub 2015 mar 16

PMID: 25774637

Irgens HU, Fjeld K, Johansson BB, Ringdal M, Immervoll H, Leh S, Søvik O, Johansson S, Molven A, Njølstad PR

Glycogenin-2 is dispensable for liver glycogen synthesis and glucagon-stimulated glucose release.

J Clin Endocrinol Metab 2015 May;100(5):E767-75. Epub 2015 mar 9

PMID: 25751106

Rubio-Cabezas Oscar, Hattersley Andrew T, Njølstad Pål R, Mlynarski Wojciech, Ellard Sian, White Neil, Chi Dung Vu, Craig Maria E

The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents.

Pediatr Diabetes 2014 Sep;15 Suppl 20():47-64.

PMID: 25182307

Torsvik Janniche, Johansson Bente B, Dalva Monica, Marie Michaël, Fjeld Karianne, Johansson Stefan, Bjørkøy Geir, Saraste Jaakko, Njølstad Pål R, Molven Anders

Endocytosis of secreted carboxyl ester lipase in a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction.

J Biol Chem 2014 Oct 17;289(42):29097-111. Epub 2014 aug 25

PMID: 25160620

Majithia Amit R, Flannick Jason, Shahinian Peter, Guo Michael, Bray Mark-Anthony, Fontanillas Pierre, Gabriel Stacey B, GoT2D Consortium, NHGRI JHS/FHS Allelic Spectrum Project, SIGMA T2D Consortium, T2D-GENES Consortium, Rosen Evan D, Altshuler David

Rare variants in PPARG with decreased activity in adipocyte differentiation are associated with increased risk of type 2 diabetes.

Proc Natl Acad Sci U S A 2014 Sep 9;111(36):13127-32. Epub 2014 aug 25

PMID: 25157153

SIGMA Type 2 Diabetes Consortium, Estrada Karol, Aukrust Ingvild, Bjørkhaug Lise, Burtt Noël P, Mercader Josep M, García-Ortiz Humberto, Huerta-Chagoya Alicia, Moreno-Macías Hortensia, Walford Geoffrey, Flannick Jason, Williams Amy L, Gómez-Vázquez María J, Fernandez-Lopez Juan C, Martínez-Hernández Angélica, Centeno-Cruz Federico, Mendoza-Caamal Elvia, Revilla-Monsalve Cristina, Islas-Andrade Sergio, Córdova Emilio J, Soberón Xavier, González-Villalpando María E, Henderson E, Wilkens Lynne R, Le Marchand Loic, Arellano-Campos Olimpia, Ordóñez-Sánchez Maria L, Rodríguez-Torres Maribel, Rodríguez-Guillén Rosario, Riba Laura, Najmi Laeya A, Jacobs Suzanne B R, Fennell Timothy, Gabriel Stacey, Fontanillas Pierre, Hanis Craig L, Lehman Donna M, Jenkinson Christopher P, Abboud Hanna E, Bell Graeme I, Cortes Maria L, Boehnke Michael, González-Villalpando Clicerio, Orozco Lorena, Haiman Christopher A, Tusié-Luna Teresa, Aguilar-Salinas Carlos A, Altshuler David, Njølstad Pål R, Florez Jose C, MacArthur Daniel G, Jiménez-Morales Silvia

Association of a low-frequency variant in HNF1A with type 2 diabetes in a Latino population.

JAMA 2014 Jun 11;311(22):2305-14.

PMID: 24915262

Flannick Jason, Thorleifsson Gudmar, Beer Nicola L, Jacobs Suzanne B R, Grarup Niels, Burtt Noël P, Mahajan Anubha, Fuchsberger Christian, Atzmon Gil, Benediktsson Rafn, Blangero John, Bowden Don W, Brandslund Ivan, Brosnan Julia, Burslem Frank, Chambers John, Cho Yoon Shin, Christensen Cramer, Douglas Desirée A, Duggirala Ravindranath, Dymek Zachary, Farjoun Yossi, Fennell Timothy, Fontanillas Pierre, Forsén Tom, Gabriel Stacey, Glaser Benjamin, Gudbjartsson Daniel F, Hanis Craig, Hansen Torben, Hreidarsson Astradur B, Hveem Kristian, Ingelsson Erik, Isomaa Bo, Johansson Stefan, Jørgensen Torben, Jørgensen Marit Eika, Kathiresan Sekar, Kong Augustine, Kooner Jaspal, Kravic Jasmina, Laakso Markku, Lee Jong-Young, Lind Lars, Lindgren Cecilia M, Linneberg Allan, Masson Gisli, Meitinger Thomas, Mohlke Karen L, Molven Anders, Morris Andrew P, Potluri Shobha, Rauramaa Rainer, Ribel-Madsen Rasmus, Richard Ann-Marie, Rolph Tim, Salomaa Veikko, Segrè Ayellet V, Skärstrand Hanna, Steinthorsdottir Valgerdur, Stringham Heather M, Sulem Patrick, Tai E Shyong, Teo Yik Ying, Teslovich Tanya, Thorsteinsdottir Unnur, Trimmer Jeff K, Tuomi Tiinamaija, Tuomilehto Jaakko, Vaziri-Sani Fariba, Voight Benjamin F, Wilson James G, Boehnke Michael, McCarthy Mark I, Njølstad Pål R, Pedersen Oluf, Go-T2D Consortium, T2D-GENES Consortium, Groop Leif, Cox David R, Stefansson Kari, Altshuler David

Loss-of-function mutations in SLC30A8 protect against type 2 diabetes.

Nat Genet 2014 Apr;46(4):357-63. Epub 2014 mar 2

PMID: 24584071

Ræder Helge, McAllister Fiona E, Tjora Erling, Bhatt Shweta, Haldorsen Ingfrid, Hu Jiang, Willems Stefan M, Vesterhus Mette, El Ouaamari Abdelfattah, Liu Manway, Ræder Maria B, Immervoll Heike, Hoem Dag, Dimcevski Georg, Njølstad Pål R, Molven Anders, Gygi Steven P, Kulkarni Rohit N

Carboxyl-ester lipase maturity-onset diabetes of the young is associated with development of pancreatic cysts and upregulated MAPK signaling in secretin-stimulated duodenal fluid.

Diabetes 2014 Jan;63(1):259-69. Epub 2013 sep 23

PMID: 24062244

Negahdar Maria, Aukrust Ingvild, Molnes Janne, Solheim Marie H, Johansson Bente B, Sagen Jørn V, Dahl-Jørgensen Knut, Kulkarni Rohit N, Søvik Oddmund, Flatmark Torgeir, Njølstad Pål R, Bjørkhaug Lise

GCK-MODY diabetes as a protein misfolding disease: the mutation R275C promotes protein misfolding, self-association and cellular degradation.

Mol Cell Endocrinol 2014 Jan 25;382(1):55-65. Epub 2013 aug 31

PMID: 24001579

Wathle Gaute K, Tjora Erling, Ersland Lars, Dimcevski Georg, Salvesen Øyvind O, Molven Anders, Njølstad Pål R, Haldorsen Ingfrid S

Assessment of exocrine pancreatic function by secretin-stimulated magnetic resonance cholangiopancreaticography and diffusion-weighted imaging in healthy controls.

J Magn Reson Imaging 2014 Feb;39(2):448-54. Epub 2013 mai 6

PMID: 23649590

Flannick Jason, Beer Nicola L, Bick Alexander G, Agarwala Vineeta, Molnes Janne, Gupta Namrata, Burtt Noël P, Florez Jose C, Meigs James B, Taylor Herman, Lyssenko Valeriya, Irgens Henrik, Fox Ervin, Burslem Frank, Johansson Stefan, Brosnan M Julia, Trimmer Jeff K, Newton-Cheh Christopher, Tuomi Tiinamaija, Molven Anders, Wilson James G, O'Donnell Christopher J, Kathiresan Sekar, Hirschhorn Joel N, Njølstad Pål R, Rolph Tim, Seidman J G, Gabriel Stacey, Cox David R, Seidman Christine E, Groop Leif, Altshuler David

Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes.

Nat Genet 2013 Nov;45(11):1380-5. Epub 2013 okt 6

PMID: 24097065

Chudasama Kishan Kumar, Winnay Jonathon, Johansson Stefan, Claudi Tor, König Rainer, Haldorsen Ingfrid, Johansson Bente, Woo Ju Rang, Aarskog Dagfinn, Sagen Jørn V, Kahn C Ronald, Molven Anders, Njølstad Pål Rasmus

SHORT syndrome with partial lipodystrophy due to impaired phosphatidylinositol 3 kinase signaling.

Am J Hum Genet 2013 Jul 11;93(1):150-7. Epub 2013 jun 27

PMID: 23810379

Due Pernille, de Beaufort Carine, Damsgaard Mogens Trab, Mortensen Henrik Bindesbøl, Rasmussen Mette, Ahluwalia Naman, Skinner Timothy, Swift Peter, HSG and HBSC consortia

Do eating behaviors in the general population account for country variance in glycemic control among adolescents with diabetes: the Hvidoere Study Group and the Health Behaviour in School-Aged Children study.

Pediatr Diabetes 2013 Dec;14(8):554-61. Epub 2013 jun 17

PMID: 23773782

Tjora Erling, Wathle Gaute, Engjom Trond, Erchinger Friedemann, Molven Anders, Aksnes Lage, Haldorsen Ingfrid Salvesen, Dimcevski Georg, Njølstad Pål Rasmus, Ræder Helge

Severe pancreatic dysfunction but compensated nutritional status in monogenic pancreatic disease caused by carboxyl-ester lipase mutations.

Pancreas 2013 Oct;42(7):1078-84.

PMID: 23770712

Cameron F J, de Beaufort C, Aanstoot H J, Hoey H, Lange K, Castano L, Mortensen H B, Hvidoere International Study Group

Lessons from the Hvidoere International Study Group on childhood diabetes: be dogmatic about outcome and flexible in approach.

Pediatr Diabetes 2013 Nov;14(7):473-80. Epub 2013 apr 30

PMID: 23627895

Irgens H U, Molnes J, Johansson B B, Ringdal M, Skrivarhaug T, Undlien D E, Søvik O, Joner G, Molven A, Njølstad P R

Prevalence of monogenic diabetes in the population-based Norwegian Childhood Diabetes Registry.

Diabetologia 2013 Jul;56(7):1512-9. Epub 2013 apr 27

PMID: 23624530

Tjora E, Wathle G, Erchinger F, Engjom T, Molven A, Aksnes L, Haldorsen I S, Dimcevski G, Raeder H, Njølstad P R

Exocrine pancreatic function in hepatocyte nuclear factor 1ß-maturity-onset diabetes of the young (HNF1B-MODY) is only moderately reduced: compensatory hypersecretion from a hypoplastic pancreas.

Diabet Med 2013 Aug;30(8):946-55. Epub 2013 apr 19

PMID: 23600988

Ræder Helge, Vesterhus Mette, El Ouaamari Abdelfattah, Paulo Joao A, McAllister Fiona E, Liew Chong Wee, Hu Jiang, Kawamori Dan, Molven Anders, Gygi Steven P, Njølstad Pål R, Kahn C Ronald, Kulkarni Rohit N

Absence of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction in a transgenic model of carboxyl-ester lipase-MODY (maturity-onset diabetes of the young).

PLoS One 2013;8(4):e60229. Epub 2013 apr 2

PMID: 23565203

Ragvin Anja, Fjeld Karianne, Weiss F Ulrich, Torsvik Janniche, Aghdassi Ali, Mayerle Julia, Simon Peter, Njølstad Pål R, Lerch Markus M, Johansson Stefan, Molven Anders

The number of tandem repeats in the carboxyl-ester lipase (CEL) gene as a risk factor in alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis.

Pancreatology 2013 Jan-Feb;13(1):29-32. Epub 2012 des 20

PMID: 23395566

Teo Adrian K K, Windmueller Rebecca, Johansson Bente B, Dirice Ercument, Njolstad Pal R, Tjora Erling, Raeder Helge, Kulkarni Rohit N

Derivation of human induced pluripotent stem cells from patients with maturity onset diabetes of the young.

J Biol Chem 2013 Feb 22;288(8):5353-6. Epub 2013 jan 10

PMID: 23306198

Aukrust Ingvild, Bjørkhaug Lise, Negahdar Maria, Molnes Janne, Johansson Bente B, Müller Yvonne, Haas Wilhelm, Gygi Steven P, Søvik Oddmund, Flatmark Torgeir, Kulkarni Rohit N, Njølstad Pål R

SUMOylation of pancreatic glucokinase regulates its cellular stability and activity.

J Biol Chem 2013 Feb 22;288(8):5951-62. Epub 2013 jan 7

PMID: 23297408

Thanabalasingham Gaya, Huffman Jennifer E, Kattla Jayesh J, Novokmet Mislav, Rudan Igor, Gloyn Anna L, Hayward Caroline, Adamczyk Barbara, Reynolds Rebecca M, Muzinic Ana, Hassanali Neelam, Pucic Maja, Bennett Amanda J, Essafi Abdelkader, Polasek Ozren, Mughal Saima A, Redzic Irma, Primorac Dragan, Zgaga Lina, Kolcic Ivana, Hansen Torben, Gasperikova Daniela, Tjora Erling, Strachan Mark W J, Nielsen Trine, Stanik Juraj, Klimes Iwar, Pedersen Oluf B, Njølstad Pål R, Wild Sarah H, Gyllensten Ulf, Gornik Olga, Wilson James F, Hastie Nicholas D, Campbell Harry, McCarthy Mark I, Rudd Pauline M, Owen Katharine R, Lauc Gordan, Wright Alan F

Mutations in HNF1A result in marked alterations of plasma glycan profile.

Diabetes 2013 Apr;62(4):1329-37. Epub 2012 des 28

PMID: 23274891

Elbarbary Nancy S, Tjora Erling, Molnes Janne, Lie Benedicte A, Habib Mohammad A, Salem Mona A, Njølstad Pål Rasmus

An Egyptian family with H syndrome due to a novel mutation in SLC29A3 illustrating overlapping features with pigmented hypertrichotic dermatosis with insulin-dependent diabetes and Faisalabad histiocytosis.

Pediatr Diabetes 2013 Sep;14(6):466-72. Epub 2012 sep 18

PMID: 22989030

de Beaufort Carine E, Lange Karin, Swift Peter Gf, Aman Jan, Cameron Fergus, Castano Luis, Dorchy Harry, Fisher Lynda K, Hoey Hilary, Kaprio Eero, Kocova Mirjana, Neu Andreas, Njolstad Pal R, Phillip Moshe, Schoenle Eugen, Robert Jean J, Urukami Tatsuhiko, Vanelli Maurizio, Danne Thomas, Barrett Tim, Chiarelli Franco, Aanstoot Henk J, Mortensen Henrik B, Hvidoere Study Group

Metabolic outcomes in young children with type 1 diabetes differ between treatment centers: the Hvidoere Study in Young Children 2009.

Pediatr Diabetes 2013 Sep;14(6):422-8. Epub 2012 sep 10

PMID: 22957743

Jahnavi S, Poovazhagi V, Mohan V, Bodhini D, Raghupathy P, Amutha A, Suresh Kumar P, Adhikari P, Shriraam M, Kaur T, Das A K, Molnes J, Njolstad P R, Unnikrishnan R, Radha V

Clinical and molecular characterization of neonatal diabetes and monogenic syndromic diabetes in Asian Indian children.

Clin Genet 2013 May;83(5):439-45. Epub 2012 aug 20

PMID: 22831748

Ræder Helge, Molven Anders, Njølstad Pål Rasmus

[Tailored medicine or narcissomics?].

Tidsskr Nor Laegeforen 2012 Sep;132(16):1844-5.

PMID: 22986961

Negahdar Maria, Aukrust Ingvild, Johansson Bente B, Molnes Janne, Molven Anders, Matschinsky Franz M, Søvik Oddmund, Kulkarni Rohit N, Flatmark Torgeir, Njølstad Pål Rasmus, Bjørkhaug Lise

GCK-MODY diabetes associated with protein misfolding, cellular self-association and degradation.

Biochim Biophys Acta 2012 Nov;1822(11):1705-15. Epub 2012 jul 20

PMID: 22820548

Johansson Stefan, Irgens Henrik, Chudasama Kishan K, Molnes Janne, Aerts Jan, Roque Francisco S, Jonassen Inge, Levy Shawn, Lima Kari, Knappskog Per M, Bell Graeme I, Molven Anders, Njølstad Pål R

Exome sequencing and genetic testing for MODY.

PLoS One 2012;7(5):e38050. Epub 2012 mai 25

PMID: 22662265

Eike M C, Skinningsrud B, Ronninger M, Stormyr A, Kvien T K, Joner G, Njølstad P R, Førre O, Flatø B, Alfredsson L, Padyukov L, Undlien D E, Lie B A

CIITA gene variants are associated with rheumatoid arthritis in Scandinavian populations.

Genes Immun 2012 Jul;13(5):431-6. Epub 2012 apr 19

PMID: 22513452

Njølstad P R, Molven A

To test, or not to test: time for a MODY calculator?

Diabetologia 2012 May;55(5):1231-4. Epub 2012 mar 2

PMID: 22382521

Haldorsen Ingfrid S, Ræder Helge, Vesterhus Mette, Molven Anders, Njølstad Pål R

The role of pancreatic imaging in monogenic diabetes mellitus.

Nat Rev Endocrinol 2012 Mar;8(3):148-59. Epub 2011 nov 29

PMID: 22124438

Gonc E Nazli, Ozturk Burcu Bulum, Haldorsen Ingfrid S, Molnes Janne, Immervoll Heike, Raeder Helge, Molven Anders, Søvik Oddmund, Njølstad Pål R

HNF1B mutation in a Turkish child with renal and exocrine pancreas insufficiency, diabetes and liver disease.

Pediatr Diabetes 2012 Mar;13(2):e1-5. Epub 2011 jul 19

PMID: 21767339

Søvik Oddmund, Aagenaes Oystein, Eide Stig Å, Mackay Deborah, Temple Isabel K, Molven Anders, Njølstad Pål R

Familial occurrence of neonatal diabetes with duplications in chromosome 6q24: treatment with sulfonylurea and 40-yr follow-up.

Pediatr Diabetes 2012 Mar;13(2):155-62. Epub 2011 apr 24

PMID: 21518169

Njølstad TS, Ellard S, Njølstad PR

Insights from monogenic diabetes.

The Genetics of Type 2 Diabetes and Related Traits - Biology, Physiology and Translation, 2015

Njølstad PR

Hvorfor får man monogen diabetes?

I: Vaaler S, Møinichen T (Ed): Diabeteshåndboken, pp. 45-52, Gyldendal Akademisk, 2014

Njølstad PR

Behandling av monogen diabetes

I: Vaaler S, Møinichen T (Ed): Diabeteshåndboken, pp. 99-102, Gyldendal Akademisk, 2014

Søvik O, Irgens HU, Molnes J, Sagen JV, Bjørkhaug L. Ræder H, Molven A, Njølstad PR.

Monogenic diabetes mellitus in Norway.

Norsk Epidemiologi 2013;23:55-60.

Hertel JK, Johansson S, Midthjell K, Nygård O, Njølstad PR, Molven A.

Type 2 diabetes genes: present status and data from Norwegian studies.

Norsk Epidemiologi 2013;23:9-22.

Molven A, Ræder H, Johansson BB, Fjeld K, Johansson S, Kulkarni RN, Njølstad PR.

The role of the carboxyl ester lipase (CEL) gene in pancreatic disease.

Pancreatology 2013, in press.

Molven A, Ræder H, Johansson BB, Fjeld K, Johansson S, Kulkarni RN, Njølstad PR.

The role of the carboxyl ester lipase (CEL) gene in pancreatic disease.

Pancreatology 2012, in press.

Hertel JK, Johansson S, Midthjell K, Nygård O, Njølstad PR, Molven A.

Type 2 diabetes genes: present status and data from Norwegian studies.

Norsk Epidemiology 2012, in press.

Søvik O, Irgens HU, Molnes J, Sagen JV, Bjørkhaug L. Ræder H, Molven A, Njølstad PR.

Monogenic diabetes mellitus in Norway.

Norsk Epidemiology 2012, in press.

Molven A, Helgeland G, Sandal T, Njølstad PR.

The molecular genetics and pathophysiology of congenital hyperinsulinism caused by short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase.

Frontiers in Diabetes, vol 21, pp. 137-145. Karger, Basel, 2012.

Njølstad PR.

Behandling av monogen diabetes.

Diabeteshåndboken, Gyldendal. 2012, under trykking.

Njølstad PR.

Hvorfor får man monogen diabetes?

Diabeteshåndboken, Gyldendal. 2012, under trykking.

Doktorgrader
Kishankumar Chudasama

A genome-wide approach to monogenic diabetes syndromes

Disputert:
januar 2014
Hovedveileder:
Pål Rasmus Njølstad
Erling Tjora

Novel endoscopic and MRI-based methods for evaluating exocrine function in pancreatitis and monogenic forms of diabetes.

Disputert:
november 2013
Hovedveileder:
Pål Rasmus Njølstad
Jens Kristoffer Hertel

Genetic Risk Factors for Type 2 Diabetes and Related Traits

Disputert:
juni 2012
Hovedveileder:
Pål Rasmus Njølstad
Maria Negahdar

Phenotypic heterogeneity of mutations in glucokinase causing GCK-MODY (MODY2) diabetes: Studies of structure, function and regul

Disputert:
juni 2012
Hovedveileder:
Pål Rasmus Njølstad
Janne Molnes

Human pancreatic glucokinase; Structural and physico-chemical studies related to catalytic activation, kinetic cooperativity and

Disputert:
oktober 2012
Hovedveileder:
Pål Rasmus Njølstad
Deltagere
  • Jan Inge Bjune Prosjektdeltaker
  • Yngvild Bjørlykke Prosjektdeltaker
  • Liv Aasmul Prosjektdeltaker
  • Louise Grevle Prosjektdeltaker
  • Monika Ringdal Prosjektdeltaker
  • Marie Holm Solheim Ph.d.-kandidat
  • Jørn V. Sagen Prosjektdeltaker
  • Laeya Abdoli Najmi Ph.d.-kandidat
  • Janne Molnes Prosjektdeltaker
  • Henrik Underthun Irgens Ph.d.-kandidat
  • Bente Berg Johansson Prosjektdeltaker
  • Øyvind Helgeland Ph.d.-kandidat
  • Lise Gundersen Prosjektdeltaker
  • Monica Dalva Ph.d.-kandidat
  • Helge Ræder Prosjektdeltaker
  • Erling Tjora Prosjektdeltaker
  • Ingvild Aukrust Prosjektdeltaker
  • Stefan Johansson Prosjektdeltaker
  • Anders Molven Prosjektdeltaker
  • Pål Rasmus Njølstad Prosjektleder
  • Kishankumar Chudasama Ph.d.-kandidat
  • Lise Bj. Gundersen Prosjektdeltaker
  • Anja Ragvin Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler