Epigenetisk dysfunksjon og genomisk ubalanse ved autisme og utviklingshemning

Prosjektnummer: 911744
Ansvarlig person: Gunnar Houge
Institusjon: Helse Bergen HF
Prosjektkategori: Forskningsprosjekt
Helsekategori: Congenital Disorders, Mental Health, Musculoskeletal
Forskningsaktivitet: 2. Aetiology, 4. Detection and Diagnosis

2014 - sluttrapport

Prosjektets hovedmål var å identifisere og karakterisere genomisk ubalanse og epigenetisk dysregulering hos pasienter med utviklingshemning (PU) og autismespekterforstyrrelser (ASD). Vi var særlig interessert i den intellektuelt mest velfungerende del av autisme-gruppen (Aspberger-gruppen), siden disse hittil ikke har fått påvist noen bestemte genetiske årsak til sin tilstand - selv om man vet at etiologien hovedsakelig er genetisk og at kjønnsfordelingen er svært skjev. Gjennom en årrekke har vi fulgt familier og enkeltpasoenter med kopitallsvariasjon i et bestemt område på kromosom 14, og noen av disse kopitallsvariantene har vært assosiert med autistisk sårbarhet hos gutter. Andre kopitallsvarianter har gitt både autisme og PU hos begge kjønn. Dette genomområdet er høyt konservert og relativt stort (6 megabaser). Vi nå har holdepunkter for at lett grad av genomisk dysregulering i genomområdet kan lede til ASD mens mer alvorlig dysregulering gir utviklingshemning (PU). Vi er allerede i gang med oppfølging av funnene og prøver i den sammenheng å utvikle en test for epigenetisk dysregulering av dette kromosomdomenet. Det gjenstår å vise hvor hyppig slik dysregulering er som årsak til ASD. To andre epigenetiske prosjekter har også blitt utført i rapporteringsperioden: 1) Funn av antisipasjon ved Beckwith-Wiedemann syndrom (BWS), og 2) Funn av ulik SRY tilgjengelighet til en SOX9 enhancer hos menn og kvinner. Ad.1: Det er første gang noen har påvist antisipasjon (tilstandsforverring i senere generasjoner) ved en imprintingsykdom. I tillegg har vi vist at kun det paternelle IGF2 allelet fikk endret imprintingmønster i den maternelle gonaden. Mormors allel, som strengt tatt ikke trenger å endre imprint, passerer uendret gjennom datterens gonade. Når det grandmaternelle allel inneholdt en basesubstitusjon som gav redusert OCT4 binding, gav denne "gonadale passivitet" bakgrunn for antisipasjon. Ad 2: Vi har fulgt en familie med en liten duplikasjon i det regulatoriske området til den Y-kromosom-regulerete transkripsjonsfaktoren SOX9. Våre epigenetiske studier har vist at denne duplikasjonen "åpner opp" en SRY-responsiv SOX9 enhancer uavhengig av SRY (altså hos 46,XX gutter), og at en epigenetisk forskjell i dette området også foreligger hvis en sammenlikner menn med kvinner. Funnet kan forklare kjønnsdifferensieringsforstyrrelser, f.eks. hvorfor noen kan være mann i fravær av Y-kromosom eller kvinne selv om de har Y-kromosom, og viser at slike DSD (disorders of sex differentiation) tilstander i teorien kan skyldes epigenetiske mekanismer. Et av delprosjektene, som ikke var relatert til epigenetikk, var å finne nye gener som kan gi utviklingsavvik. Dette er oftest "ad hoc" problemstillinger som følger av at vi får henvist pasienter med ukjent diagnose og sykdomsetiologi til klinisk-genetisk utredning. Dette har resultert i at vi har oppdaget ett nytt årsaksgen til X-bundet recessiv PU (CNKSR2), ett nytt årsaksgen til autosomalt dominant arthrogrypose (PIEZO2), ett nytt årsaksgen til autosomalt dominant leppe-kjeve-ganespalte assosiert med lærevansker (MEIS2), og ett nytt årsaksgen til autosomalt dominant øyemisdannelse (mikrofthalmi) med eventuelt tillegg av skjelettdysplasi (MAP21L2). Vi er også medforfattere på andres studier av nye årsaksgener. Alt i alt har prosjektleder 28 publikasjoner i prosjektperioden (med PubMed ID i 2012, 2013 eller 2014), 8 hovedforfatterskap og 20 medforfatterskap. Ytterligere prosjektrelaterte publikasjoner kommer i 2015/2016. Følgende helsegevinster foreligger: 1) Nye sykdomsårsaker er påvist (til PU, arthrogryfose og leppe-gane spalte). 2) Pasienter og familier har fått en forklaring på sin tilstand. 3) Nye gentester for sykdom/utviklingsavvik er utviklet. 4) For noen av disse tilstandene (særlig arthrogryfose) har funnet (aktiverende mutasjoner i en ionekanal) gitt grunnlag for utprøving av ny behandling. Følgende innovasjonspotensiale foreligger: 1) Funn av en mulig epigenetisk årsak Aspberger syndrom (hos menn) gjør det tenkbart at en DNA-basert autismetest kan utvikles. Mye arbeid gjenstår før dette eventuelt kan realiseres.

2013

Transgenerasjonell og Y-kromosom-avhengig epigenetikkProsjektets hovedfokus er epigenetikk ved autisme, men prosjektmidler brukes også til annen relatert forskningsaktivitet innen utviklingsavvik og medfødte genetiske sykdommer. Årets to hovedfunn er evidens for at transgenerasjonelle imprintingforstyrrelser kan gi vekstavvik, og at Y-kromosomet kan påvirke kromatin og dermed avlesningen av gener.Syv års dybdestudier av epigenetiske endringer hos familier med overhyppighet av autisme begynner nå å bære frukter, og flere artikler er under arbeid. Et hovedprosjekt blir å finne ut om de funn vi har gjort i slike utvalgte familier også har mer generell relevans, særlig for autister som kun har sosiale og kommunikative vansker (Asberger gruppen). Vi har nettopp utviklet en test for å undersøke dette. Dette er en del av ASD-gruppen (ASD = autism spectrum disorder) der etiologiske forhold til nå har vært helt ukjente. Det er også i denne gruppen at den mannlige overhyppighet er størst (ca. 10:1) - av ukjent grunn. Fem måneders overlegepermisjon i 2013 var avgjørendefor å bringe dette prosjektet videre fordi prosjektleder da omsider fikk tid til å analysere store datamengder på epigenetiske forandringer (kromatin- og DNA-metylering) i fibroblaster fra autister sammenliknet med kontroller. Samtidig ble nyttige kontakter knyttet med forskningsmiljø i Australia, spesielt innen genomisk regulering. Dette utenlandsoppholdet, også støttet av HelseVest, førte også til andre interessante vitenskapelige funn som er under videre arbeid. Parallelt med autismeprosjektet har det blitt arbeidet med andre epigenetiske prosjekt og med å finne årsaken til syndromtilstander. Vi har funnet at epigenetiske forandringer som påvirker vekst kan nedarves gjennom generasjoner (såkalte transgenerasjonelle imprintingforstyrrelser), se publikasjon (Berland et al, Eur J Hum Genet). Vi har også funnet at fars og mors kromosomer håndteres ulikt når imprintingmønsteret skal reetableres i gonadene: Kun det paternelle IGF2-området (IGF2 er en vekstfaktor) kan demetyleres i eggstokkene, og dette er årsaken til den arvelige tendens til økende grad av storvoksthet.som vi har observert. Når det gjelder nye årsaker til syndromtilstander, er det viktigste arbeid i 2013 en prinsipielt ny type årsak til artrogryfose (medfødte bøyde og stive ledd), nemlig aktiverende genfeil i en mekanosensor som registrerer bevegelse i fosterlivet (og senere). Denne type artrogryfose kan også være assosiert med manglende korsbånd. Prosjektleder er delt førsteforfatter på artikkelen (Proc Natl Acad Sci USA, 2013, se ref. liste). Et annet viktig arbeid i 2013 er at Huntington sykdom kan være nyoppstått, altså oppstå "som lyn fra klar himmel" i en familie. Tidligere har en trodd at denne alvorlige nevrodegenerative sykdom alltid skyldtes en glidende overgang til såkalte "sykdomsalleler" (Houge et al., Neurology 2013).

2012

Genomisk ubalanse som årsak til utviklingshemningGenomisk ubalanse kan endre mengdeforholdet mellom genprodukter (proteiner) eller føre til endret genregulering. Begge deler kan gi opphav til utviklingshemning og autisme. Prosjektets hovedmålsetning er å identifisere nye årsaker til utviklingshemning/autisme og å bedre forstå sammenhengen mellom slike årsaker og pasientenes fenotype.Genomisk ubalanse er den vanligste påvisbare årsak til utviklingshemning (PU). Med nye helgenomiske screeningteknikker (matrise-basert kopitallsanalyse og heleksomisk sekvensering) kan nye årsaker til PU identifiseres, og slik årsaksinnsikt gir igjen grunnlag for bedre veiledning, diagnostikk og behandling. Når det gjelder autismespektrumforstyrrelser (ASD) vet en at tilstanden er omtrent like genetisk betinget som PU, men langt færre årsaksgener- og mekanismer er hittil blitt identifisert. Prosjektet har som mål å påvise nye årsaker til PU og/eller ASD. Angående PU er følgende oppnådd: 1) Et nytt årsaksgen for X-bundet utviklingshemning er funnet: CNKSR2. Dette genet kan affiserte gutter arve fra friske mødre. Genproduktet har relasjon til RAS/MAPK-signalomforming og er den første X-bundne årsak til slike signalomformingsforstyrrelser, som for øvrig gir opphav til Noonan syndrom-spektrumet av forstyrrelser. 2) Økt innsikt i det kliniske spektrum ved relativ mangel på histonmetyltransferasen EHMT1 (fører til Kleefstra syndrom). 3) Et nytt årsaksgen for Coats pluss syndrom er identifisert. Dette er en klinisk temmelig heterogen tilstand som viser seg å skyldes mangelfull telomerasefunksjon med beinmargsdepresjon, osteoporose og retinopati som følge. 4) Den kliniske spektrum ved Kabuki syndrom er nærmere kartlagt. 5) Et årsaksgen for sent debuterende autosomalt recessiv lillehjernedegenerasjon (CABC1) med utviklingshemning er funnet. Dette genet er nødvendig for Q10 syntesen, men høydose Q10 behandling har dessverre begrenset effekt og kan ikke stoppe sykdomsprogresjon. 6) Genomisk dysregulering av SOX9 er identifisert som årsak til kjønnsreversering, kan føre til både XX-mann og XY-kvinne. Dette er IKKE assosiert med utviklingshemning, men funnet ble gjort som et "biprodukt" av de samme teknikker som vi har benyttet i hovedprosjektet. Når det gjelder ASD, har vi lovende resultater som er relatert til epigenetisk dysregulering, men disse tar det tid å verifisere. Prosjektleder skal bruke overlegepermisjonen til å gå i dybden på disse resultatene i forbindelse med et forskningsopphold i Brisane, Australia, fra januar-juni 2013.

Vitenskapelige artikler

van der Tol L, Cassiman David, Houge Gunnar, Janssen Mirian C, Lachmann Robin H, Linthorst Gabor E, Ramaswami Uma, Sommer Claudia, Tøndel Camilla, West Michael L, Weidemann Frank, Wijburg Frits A, Svarstad Einar, Hollak Carla Em, Biegstraaten Marieke

Uncertain diagnosis of fabry disease in patients with neuropathic pain, angiokeratoma or cornea verticillata: consensus on the approach to diagnosis and follow-up.

JIMD Rep 2014;17():83-90. Epub 2014 sep 16

PMID: 25224312

Vaags Andrea K, Bowdin Sarah, Smith Mary-Lou, Gilbert-Dussardier Brigitte, Brocke-Holmefjord Katja S, Sinopoli Katia, Gilles Cindy, Haaland Tove B, Vincent-Delorme Catherine, Lagrue Emmanuelle, Harbuz Radu, Walker Susan, Marshall Christian R, Houge Gunnar, Kalscheuer Vera M, Scherer Stephen W, Minassian Berge A

Absent CNKSR2 causes seizures and intellectual, attention, and language deficits.

Ann Neurol 2014 Nov;76(5):758-64. Epub 2014 okt 4

PMID: 25223753

van de Kar A L, Houge G, Shaw A C, de Jong D, van Belzen M J, Peters D J M, Hennekam R C M

Keloids in Rubinstein-Taybi syndrome: a clinical study.

Br J Dermatol 2014 Sep;171(3):615-21. Epub 2014 aug 21

PMID: 25132000

Abarca Hugo, Mellgren Anne E Christensen, Trubnykova Milana, Haugen Olav H, Høvding Gunnar, Tveit Kåre Steinar, Houge Gunnar, Bredrup Cecilie, Hennekam Raoul C

Ocular pterygium--digital keloid dysplasia.

Am J Med Genet A 2014 Nov;164A(11):2901-7. Epub 2014 aug 14

PMID: 25124224

Apelland Turid, Gude Einar, Strøm Erik H, Gullestad Lars, Eiklid Kristin L, Månsson Jan-Eric, Reinholt Finn P, Houge Gunnar, Dahl Christen P, Almaas Vibeke M, Heiberg Arvid

Familial globotriaosylceramide-associated cardiomyopathy mimicking Fabry disease.

Heart 2014 Nov;100(22):1793-8. Epub 2014 jul 16

PMID: 25031264

Courage Carolina, Houge Gunnar, Gallati Sabina, Schjelderup Jack, Rieubland Claudine

15q26.1 microdeletion encompassing only CHD2 and RGMA in two adults with moderate intellectual disability, epilepsy and truncal obesity.

Eur J Med Genet 2014 Sep;57(9):520-3. Epub 2014 jun 13

PMID: 24932903

Rainger Joe, Pehlivan Davut, Johansson Stefan, Bengani Hemant, Sanchez-Pulido Luis, Williamson Kathleen A, Ture Mehmet, Barker Heather, Rosendahl Karen, Spranger Jürgen, Horn Denise, Meynert Alison, Floyd James A B, Prescott Trine, Anderson Carl A, Rainger Jacqueline K, Karaca Ender, Gonzaga-Jauregui Claudia, Jhangiani Shalini, Muzny Donna M, Seawright Anne, Soares Dinesh C, Kharbanda Mira, Murday Victoria, Finch Andrew, UK10K, Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics, Gibbs Richard A, van Heyningen Veronica, Taylor Martin S, Yakut Tahsin, Knappskog Per M, Hurles Matthew E, Ponting Chris P, Lupski James R, Houge Gunnar, Fitzpatrick David R

Monoallelic and biallelic mutations in MAB21L2 cause a spectrum of major eye malformations.

Am J Hum Genet 2014 Jun 5;94(6):915-23.

PMID: 24906020

Johansson Stefan, Berland Siren, Gradek Gyri Aasland, Bongers Ernie, de Leeuw Nicole, Pfundt Rolph, Fannemel Madeleine, Rødningen Olaug, Brendehaug Atle, Haukanes Bjørn Ivar, Hovland Randi, Helland Gunnar, Houge Gunnar

Haploinsufficiency of MEIS2 is associated with orofacial clefting and learning disability.

Am J Med Genet A 2014 Jul;164A(7):1622-6. Epub 2014 mar 26

PMID: 24678003

Zaveri Hitisha P, Beck Tyler F, Hernández-García Andrés, Shelly Katharine E, Montgomery Tara, van Haeringen Arie, Anderlid Britt-Marie, Patel Chirag, Goel Himanshu, Houge Gunnar, Morrow Bernice E, Cheung Sau Wai, Lalani Seema R, Scott Daryl A

Identification of critical regions and candidate genes for cardiovascular malformations and cardiomyopathy associated with deletions of chromosome 1p36.

PLoS One 2014;9(1):e85600. Epub 2014 jan 15

PMID: 24454898

de Leeuw Nicole, Houge Gunnar

Loss of PRDM16 is unlikely to cause cardiomyopathy in 1p36 deletion syndrome.

Am J Hum Genet 2014 Jan 2;94(1):153-4.

PMID: 24387995

Lybæk Helle, de Bruijn Diederik, den Engelsman-van Dijk Anke H A, Vanichkina Darya, Nepal Chirag, Brendehaug Atle, Houge Gunnar

RevSex duplication-induced and sex-related differences in the SOX9 regulatory region chromatin landscape in human fibroblasts.

Epigenetics 2014 Mar;9(3):416-27. Epub 2013 des 18

PMID: 24351654

Douzgou S, Clayton-Smith J, Gardner S, Day R, Griffiths P, Strong K, DYSCERNE expert panel

Dysmorphology at a distance: results of a web-based diagnostic service.

Eur J Hum Genet 2014 Mar;22(3):327-32. Epub 2013 jul 10

PMID: 23838594

Bertelsen A K, Tøndel C, Krohn J, Bull N, Aarseth J, Houge G, Mellgren S I, Vedeler C A

Small fibre neuropathy in Fabry disease.

J Neurol 2013 Mar;260(3):917-9. Epub 2012 des 21

PMID: 23263477

Tøndel Camilla, Bostad Leif, Larsen Kristin Kampevold, Hirth Asle, Vikse Bjørn Egil, Houge Gunnar, Svarstad Einar

Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease.

J Am Soc Nephrol 2013 Jan;24(1):137-48.

PMID: 23274955

Rudnik-Schöneborn Sabine, Senderek Jan, Jen Joanna C, Houge Gunnar, Seeman Pavel, Puchmajerová Alena, Graul-Neumann Luitgard, Seidel Ulrich, Korinthenberg Rudolf, Kirschner Janbernd, Seeger Jürgen, Ryan Monique M, Muntoni Francesco, Steinlin Maja, Sztriha Laszlo, Colomer Jaume, Hübner Christoph, Brockmann Knut, Van Maldergem Lionel, Schiff Manuel, Holzinger Andreas, Barth Peter, Reardon William, Yourshaw Michael, Nelson Stanley F, Eggermann Thomas, Zerres Klaus

Pontocerebellar hypoplasia type 1: clinical spectrum and relevance of EXOSC3 mutations.

Neurology 2013 Jan 29;80(5):438-46. Epub 2013 jan 2

PMID: 23284067

Asadollahi Reza, Oneda Beatrice, Sheth Frenny, Azzarello-Burri Silvia, Baldinger Rosa, Joset Pascal, Latal Beatrice, Knirsch Walter, Desai Soaham, Baumer Alessandra, Houge Gunnar, Andrieux Joris, Rauch Anita

Dosage changes of MED13L further delineate its role in congenital heart defects and intellectual disability.

Eur J Hum Genet 2013 Oct;21(10):1100-4. Epub 2013 feb 13

PMID: 23403903

Linthorst Gabor E, Burlina Alessandro P, Cecchi Franco, Cox Timothy M, Fletcher Janice M, Feldt-Rasmussen Ulla, Giugliani Roberto, Hollak Carla E M, Houge Gunnar, Hughes Derralynn, Kantola Iikka, Lachmann Robin, Lopez Monica, Ortiz Alberto, Parini Rossella, Rivera Alberto, Rolfs Arndt, Ramaswami Uma, Svarstad Einar, Tondel Camilla, Tylki-Szymanska Anna, Vujkovac Bojan, Waldek Steven, West Michael, Weidemann F, Mehta Atul

Recommendations on reintroduction of agalsidase Beta for patients with fabry disease in europe, following a period of shortage.

JIMD Rep 2013;8():51-6. Epub 2012 jul 14

PMID: 23430520

Coste Bertrand, Houge Gunnar, Murray Michael F, Stitziel Nathan, Bandell Michael, Giovanni Monica A, Philippakis Anthony, Hoischen Alexander, Riemer Gunnar, Steen Unni, Steen Vidar Martin, Mathur Jayanti, Cox James, Lebo Matthew, Rehm Heidi, Weiss Scott T, Wood John N, Maas Richard L, Sunyaev Shamil R, Patapoutian Ardem

Gain-of-function mutations in the mechanically activated ion channel PIEZO2 cause a subtype of Distal Arthrogryposis.

Proc Natl Acad Sci U S A 2013 Mar;110(12):4667-72. Epub 2013 mar 4

PMID: 23487782

Berland Siren, Appelbäck Mia, Bruland Ove, Beygo Jasmin, Buiting Karin, Mackay Deborah J G, Karen Temple I, Houge Gunnar

Evidence for anticipation in Beckwith-Wiedemann syndrome.

Eur J Hum Genet 2013 Dec;21(12):1344-8. Epub 2013 apr 10

PMID: 23572028

de Voer Richarda M, Geurts van Kessel Ad, Weren Robbert D A, Ligtenberg Marjolijn J L, Smeets Dominique, Fu Lei, Vreede Lilian, Kamping Eveline J, Verwiel Eugène T P, Hahn Marc-Manuel, Ariaans Maayke, Spruijt Liesbeth, van Essen Ton, Houge Gunnar, Schackert Hans K, Sheng Jian Q, Venselaar Hanka, van Ravenswaaij-Arts Conny M A, van Krieken J Han J M, Hoogerbrugge Nicoline, Kuiper Roland P

Germline mutations in the spindle assembly checkpoint genes BUB1 and BUB3 are risk factors for colorectal cancer.

Gastroenterology 2013 Sep;145(3):544-7. Epub 2013 jun 5

PMID: 23747338

Wieczorek Dagmar, Bögershausen Nina, Beleggia Filippo, Steiner-Haldenstätt Sabine, Pohl Esther, Li Yun, Milz Esther, Martin Marcel, Thiele Holger, Altmüller Janine, Alanay Yasemin, Kayserili Hülya, Klein-Hitpass Ludger, Böhringer Stefan, Wollstein Andreas, Albrecht Beate, Boduroglu Koray, Caliebe Almuth, Chrzanowska Krystyna, Cogulu Ozgur, Cristofoli Francesca, Czeschik Johanna Christina, Devriendt Koenraad, Dotti Maria Teresa, Elcioglu Nursel, Gener Blanca, Goecke Timm O, Krajewska-Walasek Malgorzata, Guillén-Navarro Encarnación, Hayek Joussef, Houge Gunnar, Kilic Esra, Simsek-Kiper Pelin Özlem, López-González Vanesa, Kuechler Alma, Lyonnet Stanislas, Mari Francesca, Marozza Annabella, Mathieu Dramard Michèle, Mikat Barbara, Morin Gilles, Morice-Picard Fanny, Ozkinay Ferda, Rauch Anita, Renieri Alessandra, Tinschert Sigrid, Utine G Eda, Vilain Catheline, Vivarelli Rossella, Zweier Christiane, Nürnberg Peter, Rahmann Sven, Vermeesch Joris, Lüdecke Hermann-Josef, Zeschnigk Michael, Wollnik Bernd

A comprehensive molecular study on Coffin-Siris and Nicolaides-Baraitser syndromes identifies a broad molecular and clinical spectrum converging on altered chromatin remodeling.

Hum Mol Genet 2013 Dec 20;22(25):5121-35. Epub 2013 aug 1

PMID: 23906836

Houge Gunnar, Bruland Ove, Bjørnevoll Inga, Hayden Michael R, Semaka Alicia

De novo Huntington disease caused by 26-44 CAG repeat expansion on a low-risk haplotype.

Neurology 2013 Sep 17;81(12):1099-100. Epub 2013 aug 14

PMID: 23946314

Horvath Rita, Czermin Birgit, Gulati Sweena, Demuth Stephanie, Houge Gunnar, Pyle Angela, Dineiger Christine, Blakely Emma L, Hassani Adam, Foley Charlotte, Brodhun Michael, Storm Karin, Kirschner Janbernd, Gorman Grainne S, Lochmüller Hanns, Holinski-Feder Elke, Taylor Robert W, Chinnery Patrick F

Adult-onset cerebellar ataxia due to mutations in CABC1/ADCK3.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012 Feb;83(2):174-8. Epub 2011 okt 29

PMID: 22036850

Banka Siddharth, Veeramachaneni Ratna, Reardon William, Howard Emma, Bunstone Sancha, Ragge Nicola, Parker Michael J, Crow Yanick J, Kerr Bronwyn, Kingston Helen, Metcalfe Kay, Chandler Kate, Magee Alex, Stewart Fiona, McConnell Vivienne P M, Donnelly Deirdre E, Berland Siren, Houge Gunnar, Morton Jenny E, Oley Christine, Revencu Nicole, Park Soo-Mi, Davies Sally J, Fry Andrew E, Lynch Sally Ann, Gill Harinder, Schweiger Susann, Lam Wayne W K, Tolmie John, Mohammed Shehla N, Hobson Emma, Smith Audrey, Blyth Moira, Bennett Christopher, Vasudevan Pradeep C, García-Miñaúr Sixto, Henderson Alex, Goodship Judith, Wright Michael J, Fisher Richard, Gibbons Richard, Price Susan M, C de Silva Deepthi, Temple I Karen, Collins Amanda L, Lachlan Katherine, Elmslie Frances, McEntagart Meriel, Castle Bruce, Clayton-Smith Jill, Black Graeme C, Donnai Dian

How genetically heterogeneous is Kabuki syndrome?: MLL2 testing in 116 patients, review and analyses of mutation and phenotypic spectrum.

Eur J Hum Genet 2012 Apr;20(4):381-8. Epub 2011 nov 30

PMID: 22126750

Anderson Beverley H, Kasher Paul R, Mayer Josephine, Szynkiewicz Marcin, Jenkinson Emma M, Bhaskar Sanjeev S, Urquhart Jill E, Daly Sarah B, Dickerson Jonathan E, O'Sullivan James, Leibundgut Elisabeth Oppliger, Muter Joanne, Abdel-Salem Ghada M H, Babul-Hirji Riyana, Baxter Peter, Berger Andrea, Bonafé Luisa, Brunstom-Hernandez Janice E, Buckard Johannes A, Chitayat David, Chong Wui K, Cordelli Duccio M, Ferreira Patrick, Fluss Joel, Forrest Ewan H, Franzoni Emilio, Garone Caterina, Hammans Simon R, Houge Gunnar, Hughes Imelda, Jacquemont Sebastien, Jeannet Pierre-Yves, Jefferson Rosalind J, Kumar Ram, Kutschke Georg, Lundberg Staffan, Lourenço Charles M, Mehta Ramesh, Naidu Sakkubai, Nischal Ken K, Nunes Luís, Ounap Katrin, Philippart Michel, Prabhakar Prab, Risen Sarah R, Schiffmann Raphael, Soh Calvin, Stephenson John B P, Stewart Helen, Stone Jon, Tolmie John L, van der Knaap Marjo S, Vieira Jose P, Vilain Catheline N, Wakeling Emma L, Wermenbol Vanessa, Whitney Andrea, Lovell Simon C, Meyer Stefan, Livingston John H, Baerlocher Gabriela M, Black Graeme C M, Rice Gillian I, Crow Yanick J

Mutations in CTC1, encoding conserved telomere maintenance component 1, cause Coats plus.

Nat Genet 2012 Mar;44(3):338-42. Epub 2012 jan 22

PMID: 22267198

Houge G, Rasmussen I H, Hovland R

Loss-of-Function CNKSR2 Mutation Is a Likely Cause of Non-Syndromic X-Linked Intellectual Disability.

Mol Syndromol 2012 Jan;2(2):60-63. Epub 2011 des 20

PMID: 22511892

Willemsen M H, Vulto-van Silfhout A T, Nillesen W M, Wissink-Lindhout W M, van Bokhoven H, Philip N, Berry-Kravis E M, Kini U, van Ravenswaaij-Arts C M A, Delle Chiaie B, Innes A M M, Houge G, Kosonen T, Cremer K, Fannemel M, Stray-Pedersen A, Reardon W, Ignatius J, Lachlan K, Mircher C, Helderman van den Enden P T J M, Mastebroek M, Cohn-Hokke P E, Yntema H G, Drunat S, Kleefstra T

Update on Kleefstra Syndrome.

Mol Syndromol 2012 Apr;2(3-5):202-212. Epub 2012 jan 24

PMID: 22670141

Deltagere

Siren Berland Prosjektdeltaker
Mia Appelbäck Prosjektdeltaker
Ove Bruland Prosjektdeltaker
Helle Lybæk Postdoktor
Gunnar Houge Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern - Informasjonskapsler