Betydning av transkripsjonsfaktoren Nrf2 ved kronisk fatigue

Målet for prosjektet er å undersøke biologiske mekanismer for kronisk fatigue og spesielt betydningen av transkripsjonsfaktoren nuclear factor erythroid-2 related factor (Nrf2, Nfe2L2) i regulering av fatigue. Fatigue kan defineres som en overveldende følelse av trøtthet, mangel på energi og utmattelse. De fleste mennesker har opplevd en forbigående fatigue i forbindelse med infeksjonssykdommer som for eksempel influensa. Fatigue er også et vanlig fenomen ved kreft, noen nevrologiske tilstander slik som multippel sclerose (MS) og Parkinsons sykdom, samt ved kroniske inflammatoriske autoimmune (revmatiske) sykdommer. Nrf2 er en svært viktig beskyttelsesfaktor mot cellulært stress av mange ulike typer. Nrf2 induseres bla ved oksidativt stress og regulerer mer enn 200 gener i denne prosessen. Cellulær beskyttelse via Nrf2 opptrer ofte parallelt med beskyttelse signalert via heat shock proteiner, og Nrf2 kan aktivere gener som koder for heat shock proteiner. Hos pasienter med primært Sjögrens’s syndrom (pSS) med henholdsvis mye og lite fatigue har vi derfor studert nivået av ulike heat shock proteiner (HSP). Vi fant at nivået av ekstracellulært HSP90a i plasma var klart høyere hos pasienter med kraftig fatigue sammenlignet med pasienter med lite fatigue, mens ekstracellulært HSP72 viste en nær signifikant forskjell mellom gruppene. For HSP32 og HSP60 var det ingen forskjell. Dette er første gang det er påvist en sammenheng mellom ekstracellulære HSP proteiner og graden av fatigue. Manuskript er akseptert i tidsskriftet Innate Immunity. Nrf2 er også en regulator av nevropeptidet hypokretin-1 i CNS, og vi har etablert en massespektrometrisk metode for å analysere nivåer av hypokretin-1 i cerebrospinalvæske fra pasienter med fatigue. Hypokretin-1 er vesentlig for regulering av søvn og våkenhet. Nedsatt hypokretin produksjon eller tap av hypokretin-1 er assosiert med narkolepsi, en nevrologisk tilstand karakterisert av hypersomni, forstyrret nattlig søvn, og katapleksi. Rutinemetoden for analyse av hypokretin er et radioimmunoassay (RIA) som krever opp mot 2 mL cerebrospinalvæske. Vi ønsket derfor å etablere en metode som kunne benyttes i forskningsøyemed og kreve svært små mengder cerebrospinalvæske i forhold til RIA. Resultater fra denne delen av prosjektet vil kunne gi interessante data i forhold til biologiske mekanismer for fatigue. Manus til metodeartikkel er nå under bearbeidelse. Studien av Nrf2 i lymfocytter fra blod er pågående. Deteksjon av Nrf2 er basert på en immunoblot metode som er ferdig etablert. Analysearbeidet har vært utsatt i påvente av at prøveinnsamling fra pasienter skulle bli fullført. Innsamlingene er nå avsluttet og vi er i en fase hvor vi kan fokusere på å avslutte denne delen av prosjektet. Kronisk fatigue er et stort problem for de individene som rammes og for samfunnet. Kronisk fatigue fører indirekte til store økonomiske kostnader med medisinske utgifter, sykemelding, nedsatt produktivitet og tapt arbeidstid som hoved kostnadene. En mer sammenhengende forståelse av mekanismene som fører til fatigue, utvikling av nye biomarkører for fatigue og et mer objektivt mål for sykdomsaktivitet vil gi bedre grunnlag for opplæring av helsepersonell og vil i stor grad gi en bedre tilrettelegging for seleksjon og monitorering av fremtidige mer fatigue- spesifikke behandlinger for pasienter. Dagens biologiske medikamenter brukt til behandling av kronisk inflammatoriske sykdommer har vist seg å ha en viss effekt mot fatigue. Det vil være viktig å ha relevante og validerte prosedyrer for utvelgelse og overvåking av pasienter under slike kostbare behandlinger. Dette er faktorer som i stor grad vil føre til økt livskvalitet for pasientene, men vil også være et samfunnsgode. Hypokretin-1 metoden har stort potensiale til å etableres som et ikke radioaktivt alternativ til dagens metode. Metoden som er utviklet er automatisert ved hjelp av en pipetteringsrobot og klar for implementering i et diagnostisk laboratorium.