Metabolic adverse effects of antipsychotic drugs

Utgangspunktet for prosjektet er de metabolske bivirkningene - overvekt, dyslipidemi og forstyrrelser i blodsukkernivå - som er knyttet til behandling med antipsykotiske medikamenter. For å kunne utvikle behandling som ikke har slike bivirkninger, er det nødvendig å forstå hvilke molekylære mekanismer som medierer disse. Hovedfokuset i dette prosjektet har vært å utvikle en forbedret preklinisk modell for metabolske bivirkninger. Tidligere forsøk i rotte har gitt motstridende resultater, ettersom halvveringstiden for antipsykotika er svært kort og en dermed ikke oppnår klinisk relevante nivåer av medikamenter i relevante vev. Vi har tatt i bruk depotinjeksjoner, der medikamentene injiseres i dyrets lårmuskel og frisettes gradvis gjennom en periode på 10-14 dager. På denne måten har vi oppnådd klinisk relevante, stabile nivåer av medikament, og har kunnet kartlegge hvordan antipsykotiske medikamenter aktiverer apetittsenteret i hjernen, med overspising og vektøkning som resultat. Dersom mattilgangen begrenses under behandlingen, uteblir vektøkningen. Til tross for dette stimulerer medikamentene den kroppsegne produksjonen av fettstoffer. Dette er altså en direkte farmakologisk effekt av antipsykotiske medikamenter, ikke en konsekvens av økt matinntak. Videre har vi utviklet protokoller for å studere fettnivåer i lever hos rotte ved hjelp av ultralyd. Ultralyd er en ikke-invasiv, rask undersøkelse som kan brukes for å følge pasienter over tid. Det er ikke kjent om antipsykotiske medikamenter kan føre til skadelig akkumulasjon av fett i leveren, og dette bør undersøkes både i dyremodeller og i kliniske studier. Et annet viktig delmål med prosjektet har vært å finne kliniske biomarkører for metabolske bivirkninger under behandling med antipsykotiske medikamenter, med spesiell vekt på metabolske bivirkninger. Det er store individuelle forskjeller i risiko for metabolske bivirkninger under behandling med antipsykotiske medikamenter. Vi ønsker å undersøke om syntesen av fettstoffer aktiveres på samme måte hos pasienter som i våre prekliniske modeller. Dessuten er det et viktig spørsmål om tidlige endringer kan predikere risiko for bivirkninger, eller si noe om graden av bivirkninger. Gjennom et bredt anlagt samarbeid med Bergen psykoseprosjekt 2/ the Bergen-Stavanger-Innsbruck-Trondheim (Best Intro)-prosjektet er det etablert en biobank med ulike typer blodprøver (RNA, DNA, serum) fra pasienter som starter behandling med antipsykotiske medikamenter. Pasientene følges gjennom det første behandlingsåret, og kartlegges grunding både klinisk og biokjemisk. Biobanken omfatter nå prøver fra over 200 pasienter, der omkring halvparten er fulgt gjennom de oppsatte 7 kontrollene i løpet av første behandlingsår. For de øvrige pasientene foreligger det prøver fra ett tidspunkt før behandlingsstart, 1 uke etter oppstart og 3 uker etter oppstart. Inklusjonen av pasienter avsluttes i første halvdel av 2016, og analyser av prøver særlig fra tiden like etter oppstart av behandling iverksettes så snart prøvesettene fra samtlige pasienter er komplette. Et tredje delmål med prosjektet var å undersøke om pasienter som bruker antipsykotiske mediamenter får foreskrevet kolesterolsenkende medikamenter for å forebygge medikamentindusert økning av kolesterol i blodet. Det er ikke kartlagt hvor mange pasienter som har behov for slik tilleggsbehandling, men det er grunn til å anta at andelen er minst like høy som i normalbefolkningen. I en studie publisert i januar 2015 fant vi at kolesterolsenkende medikamenter ble foreskrevet til 5,3% av pasienter som var under behandling med antipsykotiske medikamenter. I den generelle befolkningen har tidligere studier vist at 34% av den generelle befolkningen i tilsvarende alder får foreskrevet kolesterolsenkende medikamenter. Selv om det ikke er uproblematisk å behandle legemiddelbivirkninger ved hjelp av andre medikamenter, ser det altså ut til å foreligge underbehandling av metabolske bivirkninger. Prosjektet, med dets publikasjoner og presentasjoner på møter/konferanser, har bidratt til den økende bevisstheten omkring metabolske bivirkninger av antipsykotiske medikamenter. I umiddelbar fremtid vil dette først og fremst få konsekvenser for informasjon som gis til pasienter, samt for monitorering av vekt/body mass index og blodlipider under behandling. Jevnlig måling av lipider i blod er spesielt relevant i denne sammenheng. Våre resultater har understreket at økning av lipider ikke nødvendigvis er sekundært til vektøkning. Dette tyder på at måling av vekt ikke er tilstrekkelig for å monitorere pasienter. Analyser av blodlipider er også nødvendig. Enkelte antipsykotiske medikamenter gir mer uttalte metabolske bivirkninger enn andre medikamenter. Imidlertid er disse også regnet som klinisk effektive og til dels godt tolererte medikamenter. Så lenge det ikke finnes gode erstatninger, er det usikkert hvor stor betydning prosjektets resultater får for behandlingsvalg. Det er likevel sannsynlig at økt kunnskap om problematikken med metabolske bivirkninger vil påvirke beslutningsgrunnlaget ved oppstart av medikamentell behandling for pasienter med psykose. Et sentralt tema er prediksjon av risiko for å utvikle metabolske bivirkninger ved oppstart av behandling. Det gjenstår både utforskende og validerende faser i arbeidet med å kunne identifisere risikomarkører. I videre arbeid med dette kan det bygges på resultatene av aktuelle prosjekt gjennom kombinasjonen av det ovennevnte kliniske materialet og den kompetanse de samarbeidende miljøer innehar mht klinisk kartlegging, kunnskap om de molekylære mekanismene bak metabolske bivirkninger og storskala genetikkstudier.