eRapport

Genetiske forhold ved demens med lewylegemer

Prosjekt
Prosjektnummer
911785
Ansvarlig person
Arvid Rongve
Institusjon
Helse Fonna HF
Prosjektkategori
Postdoktorstipend
Helsekategori
Mental Health, Neurological
Forskningsaktivitet
1. Underpinning, 2. Aetiology
Rapporter
2017
Helgenom assosisasjonsstudie ved demens med lewylegemer med funn av nye risikogener innsendt for publisering og styrket europeisk samarbeid for klinikk og forskning på demens med lewylegemer.I 2017 er det europeiske samarbeidet (E-DLB) rundt klinikk og forskning på demens med lewylegemer (DLB) utvidet til over 40 sentra og så langt har 13 av disse levert DNA fra personer diagnostisert med DLB. Tilsammen har vi nå samlet inn og genotypet over 800 prøver fra personer med DLB i tillegg til over 6000 prøver fra personer diagnostiser med Alzheimers sykdom og mer enn 1200 personer diagnostisert med Parkinsons sykdom og mer enn 7000 friske kontrollpersoner uten demens og Parkinson sykdom. I samarbeid med forskere i Barcelona, Bonn, Reykjavik og Oslo har vi ferdigstilt en helgenom assosiasjonsstudie (GWAS) ved DLB og sendt inn artikkel for publisering der vi har bekreftet tidligere kjente risikogener ved DLB som APOE og GBA samt påvist nye gener som er assosiert med spontant opptredende og sent debuterende DLB som ikke har vært beskrevet tidligere. I 2017 er det gjennomført et utenlandsopphold ved Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience (IoPPN) ved Kings College i London og det er planlagt videre utenlandsopphold der også i 2018. Samarbeidet med IoPPN har resultert i flere felles prosjekter med bl. a. en planlagt GWAS ved nevropsykiatriske symptomer som psykose ved Alzheimers sykdom og en studie av dødsårsak ved DLB. Planer for videre genetiske studier ved demens omfatter mellom annet flere GWAS studier ved Alzheimers sykdom og bruk av biostatistiske metoder for å finne flere vanlige genetiske varianter som er assosiert med ulike former for demens ved å bruke offentlig tilgjengelige databaser med resultater fra tidligere GWAS ved andre sykdommer.

Brukerrepresentant deltar I halvårlige møter i DemGene og DDI- prosjektene der dette underprosjektet henter data fra. Brukerrepresentant gir innspill på CRF når det gjelder oppfølging av deltagere i hovedprosjektet DDI.

2016
I løpet av 2016 er det europeiske samarbeidet rundt demens med lewylegemer (E-DLB) ytterligere styrket med flere deltagende sentra og publiserte studier. Analyser til den første helgenom assosiasjonsstudien på DLB er utført i samarbeid med en forskergruppe i Barcelona og Bonn.Det norske demens og genetikk samarbeidet (DemGene) omfatter nå 12 ulike studier og forskningsgrupper som alle gir viktige bidrag med prøver fra personer med kognitiv svikt og demens. Internasjonalt samarbeides det med bl.a. Tsjekkia og Storbritannia gjennom APGeM studien og det europeiske DLB samarbeidet (E-DLB) omfatter nå til sammen mer enn 20 ulike sentra der 10 av disse har bidratt med genetiske prøver. I samarbeid med Memory Clinic and Research Center Fundació ACE ved Agustín Ruiz og NORMENT, KG Jebsen Centre for Psychosis Research ved Oslo Universitetssykehus ved Ole Andreassen har vi i 2016 utført en helgenom assosiasjonsstudie ved DLB der over 700 personer diagnostisert med DLB deltar sammen med en større gruppe normale kontrollpersoner fra de samme geografiske områder. Studien er gjort i to faser - en oppdagelsesfase i Norge og flere europeiske sentra og en replikasjon eller gjentagelsesfase på materialet fra Barcelona. Til slutt ble begge fasene slått sammen til en metaanalyse for å få størst mulig statistisk kraft. Vi har i studien funnet en genetisk markør som var signifikant på helgenom nivå - samt flere genetiske området som var interessante med mulige assosiasjoner til DLB. Artikkelen er for tiden under utarbeidelse og sendes inn i første del av 2017 for publisering. For ytterligere å øke sjansen til å finne nye assosierte genetiske markører har vi innledet et samarbeid med en forskningsgruppe ved University College of London (UCL) som ledes av Jose Bras og John Hardy. Utenlandsopphold for Arvid Rongve vil gjennomføres i 2017 ved UCL. Formålet med utenlandsoppholdet er å slå sammen våre egne genetiske data med data fra deres gruppe for på den måten i neste omgang å kunne presentere data fra et større materiale med DLB. I tillegg planlegges andre samarbeidsprosjekter som genetiske analyser av familier der flere medlemmer er rammet av ulike nevrodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og demens med lewylegemer. I Norge har vi i tillegg i løpet av 2017 gjort en helgenom assosiasjonsstudie (GWAS) på Alzheimers sykdom (AD) ved å slå sammen vårt eget DemGene materiale med et større internasjonalt AD materiale (IGAP) - og på denne måten har vi kunnet påvise et nytt risikogen for utvikling av AD. Artikkel er skrevet og innsendt for publisering med Aree Witoelar som førsteforfatter. Vi har studert ulike genetiske varianter av genet som koder for buturyl koline esterase og funnet sammenheng med progresjon av DLB - artikkel er publisert med Swetha Vijayaraghavan som førsteforfatter. I tillegg er det publisert flere andre artikler med DLB som hovedfokus der vi har sett på blant annet utvikling av kognitiv svikt over 5 år sammenlignet med personer som er diagnostisert med Alzheimers sykdom. Vi finner her at personer som er diagnostisert med DLB progredierer raskere til et stadium med alvorlig demens eller død, samt har en noe raskere utvikling av kognitiv svikt sammenlignet med de med AD. Studien ble publisert i BMJ Open. Vi har videre beskrevet kognitive forandringer hos personer med DLB i Demensstudien på Vestlandet både på inklusjonstidspunktet, under oppfølging samt gjort en litteraturstudie og studert søvnforstyrrelse og pårørendebelastninger ved DLB. Et spesialnummer av Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology samlet artikler om demens med lewylegemer som inkluderte en lederartikkel og en oversiktsartikkel om mulige kriterier for å diagnostisere pre-demens former av DLB.
2015
Det er i 2015 innsamlet flere prøver fra personer diagnostisert med demens med lewylegemer gjennom et nyetablert europeisk samarbeid: E-DLB. Analyser til bruk i egne publikasjoner er startet i tillegg til at de første resultatene fra vår egen helgenom assosiasjonsstudie er presentert på en internasjonal lewy body konferanse i USA i desember.I løpet av 2015 har vi samlet inn flere blodprøver fra personer diagnostisert med DLB gjennom et nyetablert europeisk DLB samarbeid der over 20 sentra fra hele Europa deltar, samarbeidet kalles for E-DLB og ledes av professor Dag Årsland. Til sammen har vi nå tilgang på 250 norske prøver og 150 fra andre sentra i Europa, og videre venter vi inn ytterliggere om lag 200 prøver fra øvrige europeiske sentra. Vi har gjort en pilot GWAS studie på vårt norske DLB utvalg, og resultatene fra denne analysen ble presentert på den internasjonale DLB konferansen i Fort Lauderdale i Florida i USA i begynnelsen av desember med 2 poster-presentasjoner. For å kunne øke utvalget ytterligere har vi inngått et samarbeid med Jose Bras og John Hardy ved University College of London og deres gruppe som har genotypet om lag 1400 personer diagnostisert med DLB. Vi jobber for tiden også med å kalkulere såkalte "polygene risikoskårer" basert på andre utvalg av pasienter diagnostisert med både Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom for å undersøke hvor stor betydning denne typen gener har for personer med DLB. Vi planlegger videre å gjøre såkalt helgenom eller exom sekvensering for å finne sjeldne genetiske varianter som forårsaker DLB. Vi har i samarbeid med forskere fra blant annet USA analysert den genetiske sammenhengen mellom Alzheimers sykdom, inflammasjon og dyslipidemi, og hvorvidt det finnes et felles genetisk grunnlag mellom AD og disse tilstandene. Resultatene fra denne studien ble presentert i tidsskriftet "Circulation" i juni. Videre har vi i samarbeid med blant annet forskere fra Island undersøkt om sjeldne genetiske varianter i genet som koder for ABCA7 kan øke sjansen for å utvikle Alzheimers sykdom. Denne studien ble presentert i tidsskriftet "Nature Genetics" i mai.
2014
Nasjonalt (DemGene) og internasjonalt (APGeM) samarbeid innenfor demens, kognitiv svikt og genetikk. De fleste norske demens-studier med DNA lagret i biobanker deltar, per nå omlag 5000 personer med demens og kognitiv svikt og omlag 10000 normale kontrollpersoner. Genotyping og analyser pågår. Over 200 personer med lewylegeme demens er genotypet.DemGene studien omfatter nå de fleste norske demensstudier og forskningsmiljøer som har samlet DNA i biobanker fra alle helseforetakene, og i tillegg er det etablert et internasjonalt samarbeid gjennom det EU og JPND finansierte APGeM samarbeidet med deltagere fra Sverige, Storbritannia, Russland og Tsjekkia. De fleste deltagerne i disse studiene er allerede genotypet gjennom et samarbeid med DeCODE genetics på Island, og genetiske data fra DemGene-samarbeidet er allerede benyttet i flere internasjonale forskningssamarbeid. Analyser til bruk i nasjonale studier er startet opp ved UiO. Tilsammen er det innsamlet DNA fra over 5000 personer med subjektiv og mild kognitiv svikt og alle typer av demens. Av disse er de fleste diagnostisert med Alzheimers sykdom, men materialet omfatter i tillegg DNA fra over 200 personer diagnostisert med Lewylegeme demens og over 350 personer diagnostisert med Parkinsons sykdom. Samarbeidet omfatter i tillegg andre sjeldnere demenstyper som vaskulær demens og frontotemporal demens. I løpet av 2014 har vi samarbeidet med Trønderbrain og analysert forekomst og betydning av ulike APOE- alleler ved DLB. APOEe4 er det sterkeste og hyppigst forekommende risikogen man finner ved Alzheimers sykdom, og vi fant i vår studie at dette også er tilfellet ved DLB, men effekten er ikke fullt så kraftig som ved AD. Videre kunne vi som første forskningsgruppe vise at APOEe2- allelet er assosiert med redusert risiko for å utvikle DLB. Vi samarbeider med andre tilsvarende store internasjonale studier, og dette samarbeidet har allerede resultert i flere publikasjoner sammen med våre samarbeidspartnere fra Island og fra USA der forskere i DemGene bidrar. Vi har planlagt og nettopp startet opp med genetiske analyser hos personer diagnostisert med Lewylegemedemens. Her ønsker vi i første omgang å undersøke hvorvidt nye risikogener som er assosiert med Alzheimers - og Parkinsons sykdom også er assosiert med Lewylegemedemens. Det er utviklet nye statistiske metoder det vi blant annet ønsker å undersøke om ett og same gen påvirker risiko for flere sykdommer eller såkalte fenotyper samtidig (pleiotropi). Videre planlegges i neste omgang å samarbeide med andre forskergrupper i Europa og USA for å samle et stort nok materiale slik at vi kan bidra til at en helgenom assosiasjonsstudie ved Lewylegemedemens blir en realitet. Det er etablert et samarbeid for å lage retningslinjer for fremtidige europeiske kohortstudier innen DLB, og vi forventer at dette samarbeidet vil kunne bidra med ytterligere genetiske prøver fra personer diagnostisert med denne demenstypen. Vi har søkt om å få opprettet en D-stilling for LIS-lege i Haugesund tilknyttet dette forskningsprosjektet.
2013
2013 var første år med 50 % postdoc stipend fra Samarbeidsorganet i Helse Vest til seksjonsoverlege Arvid Rongve i Psykiatrisk Klinikk i Helse Fonna i prosjektet. I løpet av dette året er det etablert et større nasjonalt forskningssamarbeid mellom alle helseregioner på området demens og genetikk- DemGene.Ved Alzheimers sykdom (AD) er risikoen for selv å bli rammet økt om det finnes flere tilfeller i familien, men tidligere var kun mutasjoner i 3 gener kjent ved sjeldne familiære former. Nylig er 10 nye risikogener for utvikling av AD påvist ved helgenom assosiasjonsstudier (GWAS) der man undersøker store deler av det menneskelige genom. Samtidig blir stadig flere risikogener for å utvikle Parkinsons sykdom (PD) kartlagt, men gener som assosieres med sporadisk opptredende demens med Lewylegemer (DLB) er imidlertid lite kjent. Dette gjelder også APOE, som koder for proteinet med samme navn (Apolipoprotein E), og er det sterkest assosierte risikogen for utvikling av AD. DLB er en sykdom med hjerneforandringer typisk for både AD og PD, slik at genetiske forhold relatert til både AD og PD er aktuelle kandidater også for DLB. Kun en GWAS-studie fra en familie er per i dag publisert ved DLB, og et locus for sykdommen er identifisert på kromosom 2. Andre familier med flere syke er beskrevet, og mutasjoner i ulike gener er kartlagt i disse familiene. Data fra en større studie av søsken til personer med spontant opptredende DLB ble nylig presentert, og man finner at disse har 2.3 ganger økt risiko for selv å utvikle denne formen for demens, og dette indikerer at genetiske faktorer er av betydning for sykdommen. Forskere antar at en del av forklaringen på at det hittil ikke har blitt identifisert flere risikogener for DLB delvis skyldes at det ikke er gjort tilsvarende store GWAS-studier som ved AD. I tillegg mener man at mutasjoner som påvirker risikoen for å utvikle DLB kan være genetiske varianter som influerer nivået av funksjonelt protein og RNA, og ikke klassiske mutasjoner som forårsaker dysfunksjonelt protein. En genetisk komponent ved Parkinsons sykdom, som er nært beslektet med demens med Lewylegemer, ble først identifisert i familier med mutasjoner i SNCA som koder for proteinet a-synuclein. Både mutasjoner som gir endret proteinsekvens av a-synuclein og mutasjoner som forårsaker økt mengde a-synuclein protein (økt genekspresjon) er identifiserte. Det er i løpet av 2013 etablert en nasjonal demens-genetikk gruppe kalt DemGene. Denne ledes av professor Ole A Andreassen ved UiO, professor Tormod Fladby ved AHUS, professor Dag Årsland ved Karolinska Institutet og SUS og professor Geir Selbæk ved Aldring og Helse. Gruppen koordineres av postdoc Arvid Rongve og postdoc Ingun Ulstein som begge er sentrale i dette arbeidet der man tar sikte på å samle alle tilgjengelige demens og MCI kohorter nasjonalt for genotyping før sommeren 2014. Samarbeidet sikrer tilgang til genetiske data fra en større nasjonal kohort med personer diagnostisert med AD, PD, DLB og MCI, og dette forventes å gi datagrunnlag for flere spennende publikasjoner og videre internasjonalt samarbeid de neste årene i prosjektet.
Vitenskapelige artikler
Fladby T, Pålhaugen L, Selnes P, Waterloo K, Bråthen G, Hessen E, Almdahl IS, Arntzen KA, Auning E, Eliassen CF, Espenes R, Grambaite R, Grøntvedt GR, Johansen KK, Johnsen SH, Kalheim LF, Kirsebom BE, Müller KI, Nakling AE, Rongve A, Sando SB, Siafarikas N, Stav AL, Tecelao S, Timon S, Bekkelund SI, Aarsland D

Detecting At-Risk Alzheimer's Disease Cases.

J Alzheimers Dis 2017;60(1):97-105.

PMID: 28826181

Chwiszczuk L, Breitve MH, Brønnick K, Gjerstad MD, Hynninen M, Aarsland D, Rongve A

REM Sleep Behavior Disorder Is Not Associated with a More Rapid Cognitive Decline in Mild Dementia.

Front Neurol 2017;8():375. Epub 2017 aug 7

PMID: 28824532

Skogseth R, Hortobágyi T, Soennesyn H, Chwiszczuk L, Ffytche D, Rongve A, Ballard C, Aarsland D

Accuracy of Clinical Diagnosis of Dementia with Lewy Bodies versus Neuropathology.

J Alzheimers Dis 2017;59(4):1139-1152.

PMID: 28731443

Terum TM, Andersen JR, Rongve A, Aarsland D, Svendsboe EJ, Testad I

The relationship of specific items on the Neuropsychiatric Inventory to caregiver burden in dementia: a systematic review.

Int J Geriatr Psychiatry 2017 Jul;32(7):703-717. Epub 2017 mar 20

PMID: 28317166

Seiger Cronfalk B, Fjell A, Carstens N, Rosseland LMK, Rongve A, Rönnevik DH, Seiger Å, Skaug K, Ugland Vae KJ, Hauge Wennersberg M, Boström AM

Health team for the elderly: a feasibility study for preventive home visits.

Prim Health Care Res Dev 2017 May;18(3):242-252. Epub 2017 feb 20

PMID: 28215200

Rongve A, Ballard C, Aarsland D

Non-Alzheimer Dementias.

J Geriatr Psychiatry Neurol 2016 Sep;29(5):247-8.

PMID: 27502298

Brønnick K, Breitve MH, Rongve A, Aarsland D

Neurocognitive Deficits Distinguishing Mild Dementia with Lewy Bodies from Mild Alzheimer's Disease are Associated with Parkinsonism.

J Alzheimers Dis 2016 Jun 30;53(4):1277-85.

PMID: 27372647

Rongve A, Soennesyn H, Skogseth R, Oesterhus R, Hortobágyi T, Ballard C, Auestad BH, Aarsland D

Cognitive decline in dementia with Lewy bodies: a 5-year prospective cohort study.

BMJ Open 2016 Feb 29;6(2):e010357. Epub 2016 feb 29

PMID: 26928028

Oesterhus R, Aarsland D, Soennesyn H, Rongve A, Selbaek G, Kjosavik SR

Potentially inappropriate medications and drug-drug interactions in home-dwelling people with mild dementia.

Int J Geriatr Psychiatry 2017 Feb;32(2):183-192. Epub 2016 feb 28

PMID: 26924491

Breitve MH, Hynninen MJ, Brønnick K, Chwiszczuk LJ, Auestad BH, Aarsland D, Rongve A

A longitudinal study of anxiety and cognitive decline in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease.

Alzheimers Res Ther 2016 Jan 26;8():3. Epub 2016 jan 26

PMID: 26812908

Svendsboe E, Terum T, Testad I, Aarsland D, Ulstein I, Corbett A, Rongve A

Caregiver burden in family carers of people with dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease.

Int J Geriatr Psychiatry 2016 Sep;31(9):1075-83. Epub 2016 jan 14

PMID: 26765199

Vijayaraghavan S, Darreh-Shori T, Rongve A, Berge G, Sando SB, White LR, Auestad BH, Witoelar A, Andreassen OA, Ulstein ID, Aarsland D

Association of Butyrylcholinesterase-K Allele and Apolipoprotein E ?4 Allele with Cognitive Decline in Dementia with Lewy Bodies and Alzheimer's Disease.

J Alzheimers Dis 2016;50(2):567-76.

PMID: 26757188

Chwiszczuk L, Breitve M, Hynninen M, Gjerstad MD, Aarsland D, Rongve A

Higher Frequency and Complexity of Sleep Disturbances in Dementia with Lewy Bodies as Compared to Alzheimer's Disease.

Neurodegener Dis 2016;16(3-4):152-60. Epub 2015 nov 10

PMID: 26551998

Desikan RS, Schork AJ, Wang Y, Thompson WK, Dehghan A, Ridker PM, Chasman DI, McEvoy LK, Holland D, Chen CH, Karow DS, Brewer JB, Hess CP, Williams J, Sims R, O'Donovan MC, Choi SH, Bis JC, Ikram MA, Gudnason V, DeStefano AL, van der Lee SJ, Psaty BM, van Duijn Cm, Launer L, Seshadri S, Pericak-Vance MA, Mayeux R, Haines JL, Farrer LA, Hardy J, Ulstein ID, Aarsland D, Fladby T, White LR, Sando SB, Rongve A, Witoelar A, Djurovic S, Hyman BT, Snaedal J, Steinberg S, Stefansson H, Stefansson K, Schellenberg GD, Andreassen OA, Dale AM,

Polygenic Overlap Between C-Reactive Protein, Plasma Lipids, and Alzheimer Disease.

Circulation 2015 Jun 9;131(23):2061-9. Epub 2015 apr 10

PMID: 25862742

Steinberg S, Stefansson H, Jonsson T, Johannsdottir H, Ingason A, Helgason H, Sulem P, Magnusson OT, Gudjonsson SA, Unnsteinsdottir U, Kong A, Helisalmi S, Soininen H, Lah JJ, , Aarsland D, Fladby T, Ulstein ID, Djurovic S, Sando SB, White LR, Knudsen GP, Westlye LT, Selbæk G, Giegling I, Hampel H, Hiltunen M, Levey AI, Andreassen OA, Rujescu D, Jonsson PV, Bjornsson S, Snaedal J, Stefansson K

Loss-of-function variants in ABCA7 confer risk of Alzheimer's disease.

Nat Genet 2015 May;47(5):445-7. Epub 2015 mar 25

PMID: 25807283

Breitve Monica H, Chwiszczuk Luiza J, Hynninen Minna J, Rongve Arvid, Brønnick Kolbjørn, Janvin Carmen, Aarsland Dag

A systematic review of cognitive decline in dementia with Lewy bodies versus Alzheimer's disease.

Alzheimers Res Ther 2014;6(5-8):53. Epub 2014 sep 16

PMID: 25478024

Oesterhus Ragnhild, Soennesyn Hogne, Rongve Arvid, Ballard Clive, Aarsland Dag, Vossius Corinna

Long-term mortality in a cohort of home-dwelling elderly with mild Alzheimer's disease and Lewy body dementia.

Dement Geriatr Cogn Disord 2014;38(3-4):161-9. Epub 2014 apr 8

PMID: 24732348

Rongve Arvid, Vossius Corinna, Nore Sabine, Testad Ingelin, Aarsland Dag

Time until nursing home admission in people with mild dementia: comparison of dementia with Lewy bodies and Alzheimer's dementia.

Int J Geriatr Psychiatry 2014 Apr;29(4):392-8. Epub 2013 aug 13

PMID: 23943275

Vossius Corinna, Rongve Arvid, Testad Ingelin, Wimo Anders, Aarsland Dag

The use and costs of formal care in newly diagnosed dementia: a three-year prospective follow-up study.

Am J Geriatr Psychiatry 2014 Apr;22(4):381-8. Epub 2013 mar 13

PMID: 23567428

Berge Guro, Sando Sigrid B, Rongve Arvid, Aarsland Dag, White Linda R

Apolipoprotein E e2 genotype delays onset of dementia with Lewy bodies in a Norwegian cohort.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 Nov;85(11):1227-31. Epub 2014 mar 17

PMID: 24639435

Rongve Arvid, Årsland Dag, Graff Caroline

[Alzheimer's disease and genetics].

Tidsskr Nor Laegeforen 2013 Aug;133(14):1449-52.

PMID: 23929292

Deltagere
  • Arvid Rongve Postdoktor
  • Tormod Fladby Prosjektleder
  • Dag Årsland Leder av forskningsgruppe
  • Ole Andreas Andreassen Prosjektleder
  • Aree Witoelar Postdoktor
  • Nenad Bogdanovic Prosjektdeltaker
  • Ina Selseth Almdahl PhD-kandidat
  • Ingun Ulstein Postdoktor
  • Ingvild Saltvedt Prosjektdeltaker
  • Srdjan Djurovic Prosjektdeltaker
  • Fred Andersen Prosjektdeltaker
  • Eystein Stordal Prosjektdeltaker
  • Sigrid Botne Sando Prosjektdeltaker
  • Linda White Leder av forskningsgruppe
  • Geir Selbæk Leder av forskningsgruppe

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest