Molecular determinants of response to endocrine therapy in breast cancer

Respons på endokrin behandling ved brystkreft Mange kvinner som blir diagnostisert med brystkreft har tumorer som uttrykker østrogenreseptor (ER) og får endokrin behandling. I dette prosjektet har vi studert de molekylære mekanismene i celler og svulstvev under respons på endokrin behandling. Vi fokuserer både på ER-aktiverende proteiner og vekstfaktorreseptorer. Brystkreft er den nest mest utbredde krefttypen på verdensbasis og er en hyppig årsak til kreftdød blant kvinner i Norge. En stor andel av brystkrefttumorene uttrykker østrogenreseptor (ER) der østrogen aktiverer ER og fører til endret utrykk av gener og proteiner som stimulerer til økt cellevekst. Modulering av østrogenaktivering enten ved å hemme produksjon av østrogener ved hjelp av aromatase-inhibitorerer eller blokkere binding av østrogen til ER ved hjelp av selektive østrogenreseptor modulatorer er effektiv endokrin behandling. Problemet er at flere pasienter ikke responderer på behandlingen eller de utvikler resistens under behandling. For å kunne forstå hvilke molekylære mekanismer som er involvert i utviklingen av resistens så er det viktig først å kartlegge de cellulære endringene som skjer i en tumor som er under behandling. Aktiviteten til ER blir regulert av cellulære proteiner, såkalte koaktivatorer. Økt nivå eller aktivitet av koaktivatorene er assosiert med resistens mot endokrin behandling. Vi har tidligere vist at ER- koaktivatorer og vekstfaktorreseptorer øker i tumorer under endokrin behandling. Prosjektet har vært translasjonelt og vi har studert både svulstvev fra brystkreftpasienter og brystkreftcellelinjer. Vi har hatt fokus på ER-koaktivatorer, spesielt steroid receptor koaktivator (SRC)-familien som består av SRC-1, SRC-2/GRIP1 og SRC-3/AIB1 i tillegg til vekstfaktor- reseptorer og da spesielt human epidermal vekst factor reseptor (EGFR/HER)-1, HER-2, HER-3 og HER-4. Vi har også studert koblingen mellom Cyclin C, et protein som regulerer cellesyklus, og SRC-2, samt dets rolle i proliferasjon av brystkreftceller. For å kartlegge hvordan ER-koaktivatorer virker har vi individuelt slått ut uttrykket av SRC-2/GRIP1 og SRC-3/AIB1 i MCF-7 brystkreftceller. De to faktorene regulerer i stor grad ulike gener, og vi har bl.a. funnet at SRC-2/GRIP1 regulerer Lyn kinase og CXCL12/CXCR4 signalveiene som er viktige for celleproliferasjon. Vi har også brukt tre-dimensjonale cellekulturer til å vise at både SRC-1/AIB1 og SRC-2/GRIP-1 har store effekter på epitalial til mesenchymal transisjon (EMT). For å hva som skjer i brystkreft under endokrin behandling in vivo har vi også benyttet biologisk materiale fra pasienter med brystkreft. Først, hos ubehandla brystkreftpasienter, viste vi at EGFR/HER-1 ble nedregulert av østrogener i tumor mens de andre HER-reseptorene ble oppregulert og var positivt assosiert med østrogener og ER. Videre har vi funnet at EGFR/HER-1 og Neuregulin (NRG) 1, en ligand for HER-3 og HER-4, øker i tumorer under korttids behandling med aromatasehemmere. Nylig har vi også kartlagt hvordan koaktivatoren PELP-1 reguleres av østrogener in vivo. PELP1 er et nytt potensielt mål for terapi og har blitt koblet til utvikling av resistens mot endokrin behandling hos pasienter med brystkreft. Prosjektet har økt vår kunnskap om prosessene som forgår i brystkreftceller under endokrin behandling, og dette vil igjen være viktig for å kunne forstå utviklingen av behandlingsresistens. Brystkreft er den mest utbredde kreftformen hos kvinner og en høy andel av pasientene har er hormonreseptor-positive. Økt kunnskap om effekter av endokrin behandling og hvordan brystkreftcellene utvikler behandlingsresistens er viktig slik at en kan utvikle ny og mer persontilpasset terapi. Endokrin behandling reduserer både tidlige og sene tilbakefall av brystkreft. Nylig har nye kliniske retningslinjer ført til en økning i behandlingsvarighet med opp til 10 års behandling med tamoxifen for pre-menopausale kvinner slik at en kan oppnå en høyere overlevelse hos denne pasientgruppen. Dette aktualiserer forskning på effekt av endokrin behandling. Prosjektet har gitt økt kunnskap om hvordan endokrin behandling påvirker brystkreftceller, og identifisert flere cellulære faktorer som kan være involvert i resistensutvikling og som er potensielle nye mål for behandling. Resultatene har også gitt ny kunnskap om markører som påvirkes når brystkreftpasienten responderer på behandling.