eRapport

The Neurophysiology of Auditory Hallucinations in Schizophrenia

Prosjekt
Prosjektnummer
911793
Ansvarlig person
Kenneth Hugdahl
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Åpen prosjektstøtte
Helsekategori
Mental Health
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2018 - sluttrapport
Årsrapportering for 2018 er en videreføring av tilsvarende rapportering for 2017. Dette er også sluttrapportering da prosjektet ble sluttført 31/12 2018. Prosjektet har hatt tre hovedområder alle basert på bruk av MRI teknologi for måling av struktur og funksjon i hjernen. De tre hovedområder har vært; a) måling av signalstoffene glutamat og glutamin i hjernen med magnet resonans spektroskopi (MRS) knyttet til hørselshallusinasjoner (AVH), måling av white matter forbindelser mellom områder i hjernen, målt med diffusjons tesnor MR avbildning (DTI) som er assosiert med schizofreni og AVH, og måling av funksjonelle nettverk i hjernen med funksjonell magnet resonansavbildning (fMRI) der en analyserer forandringer i blodgjennomstrømming knyttet til kognitiv aktivitet. I 2015 publiserte vi som første gruppe at nivå av signalstoffet glutamat er forhøyet i deler av hjernen hos pasienter med hyppige og alvorlige AVHs. Disse funnene var lokalisert til de deler av tinninglappen som er ansvarlig for språkfunksjon, samt deler av frontallappen som er ansvarlig for kognitiv kontroll (Hugdahl et al., Schiz Res, 2015, 1612, 252-260). Vi kunne med dette knytte sammen tidligere funn med strukturelle og funksjonelle avvik i hjernen ved hyppioge og alvolrige AVH, med nevrokjemiske forandringer, noe som representerte et lite gjennombrudd. Dette funnet ble i all hovedsak replisert i en nederlandsk studie i 2017 (Curcic-Blake et al., Progr. Neuropsychipharm & Biol Psychiatr, 2017, 78, 132-139). Uavhengig replikasjon av forskningsfunn er viktige for validitet i funnene så dette var et viktig bidrag til forståelse av de underliggende mekanismer for AVH. I 2018 har vi videreført analyser av glutamatnivåer i de aktuelle områder i hjernen, og et manuskript er ferdig for innsending med de siste resultater der vi også sett på korrelasjoner mellom AVH alvorlighetsgrad og glutamatnivå i de samme hjerneområder. I 2018 har vi følgt opp analyser av måling av nervebaner, white matter tracts, som forbinder de områder i tinning og pannelappene med forhøyet nevronal aktivitet under AVH opplevelser. Her har vi observert forandringer i både lengde og volum i nervefibrer samt forandringer i grad av myelinisering, som er et indirekte mål på nevronal impulshastighet. Ytterligere funn er at white matter tract fibrer og myelinisering er globalt forstyrret hos pasienter med schizofreni, men at det ikke ser ut å være ytterligere forverret med alvorlige AVHs. det tredje hovedområdet, funksjonelle nettverk og funksjonell konnektivitet, er også i sluttfasen for analysering og her arbeider vi sammen med forskere i Nederland, som har resultert i et par artikler. I tillegg til de rent empiriske undersøkelser har prosjektet også bidratt til en teoretisk ytvikling innenfor dette forskningsfeltet, der vi bl.a. publisert flere review og oversiktsarbeider sammen med internasjonale samarbeidspartnere (Hugdahl & Sommer, 2018; Dwyer et al., 2018; Jardri, Hugdahl et al., 2016). Resultatene fra prosjektet, og da sepsielt funnene med forhøyede nivåer av signalstoffene glutamat og glutamain, og muligens for lave nivåer av GABA, kan ha konsekvenser for utvikling av nye medikamenter og terpauetisk inetrvensjon for pasienter me psykose og alvorlige AVHs, fordi en derved kan skreddersy behandlingen til den enkelte pasients behov, så kalt "personalized medicine"
2017
Hovedsyftet med prosjektet er å øke forståelse av de underliggende nevrobiologiske faktorer bak hørselshallusinasjoner ved schizofreni, med fokus på bruk av MR teknologi for måling av involverte signalstoffer, fremst glutamat og GABA og såkalt nevronal konnektivitet mellom involverte cortikale områder i hjernenEtter vår første publikasjon i 2015 som påviste at nivå av signalstoffet glutamat er forhøyet i deler av hjernen hos pasienter med hyppige og alvorlige hørselshallusinasjoner (Hugdahl et al., Schiz Res, 2015, 1612, 252-260), er dette blitt replisert i en nederlands studie som ble publisert i 2017 (Curcic-Blake et al., Progr. Neuropsychipharm & Biol Psychiatr, 2017, 78, 132-139). Uavhengig replikasjon av forskningsfunn er viktige for validitet i funnene så dette var et viktig bidrag til forståelse av de underliggende mekanismer. Det har vist seg at de videre analyser av glutamat/glutamin data målt ved MR spektroskopi har vært en utfordring teknisk sett og dette har forsinket prosjektet, sammen med redusert pasienttillgang. De resultater som er akkumulert i prosjektet opp til og med 2017 er sammenfattet i to oversiktsartikkler (hugdahl, Balkan Medical Journal, 2017; Hugdahl & Sommer, Schiz Bull, 2017) der vi har presentert en samlet modell som knytter ulike forklaringsnivåer sammen, fra et klinisk til et cellulært nivå, og der de seneste funn mht signalstoffer som glutamat spiller en viktig rolle i forståelsen av hvordan hørselshallusinasjoner oppstår i hjernen. To andre resulatter har utkristalliserts eg i 2017, det ene resultatet dreies seg om måling av nervebaner, white matter tracts, som forbinder de områder i tinning og pannelappene med forhøyet nevronal aktivitet under en hallusinose. Disse data er fremdeles under analyse, men foreløbige resultater viser at det er forandring i volum og lengde på nervefibrer som forbinder disse områdene hos pasienter med hyppge hørselshallusinasjoner. Her har vi obsevert forandringer i både lengde og volum i nervefibrer samt forandringer i grad av myelinesering, som er et indirekte mål på nevronal impulshastighet. Et tredje resultat er at corrtical konnektivitet viser seg å være forstyrret i store nettverk i hjernen, noe som fremdeles er under analyse, men foreløbige resultater viser at dynamikken mellom nettverk under hvile og under oppgaveprosessering er annorledes hos pasienter med schizofreni enn kontrollpersoner, der vi benyttet dikotisk lytting metoden som kognitiv variabel.

ikke aktuelt

2016
Hovedsyftet med prosjektet er å øke forståelse av de underliggende nevrobiologiske faktorer bak hørselshallusinasjoner ved schizofreni, med fokus på bruk av MR teknologi for måling av involverte signalstoffer, fremst glutamat og GABA og såkalt nevronal konnektivitet mellom involverte cortikale områder i hjernen.I 2015 publiserte vi den første studien som påviste at nivå av signalstoffet glutamat kan være forhøyet i hjernen hos pasienter med hyppige og alvorlige hørselshallusinasjoner (Hugdahl et al., Schiz Res, 2015, 1612, 252-260). Dette var et viktig funn da det kan peke mot nye innfallsvinkler mot utvikling av nye medikamenter. I 2016 har vi fortsatt analyse av glutamat-nivåer hos nye pasienter fra BP2-prosjektet, og har spesielt sammenlignet glutamatnivå i temporal- og frontallappen, samt fra ikke-medisinerte pasienter for å utelukke at antipsykotisk medisinering kan ha påvirket de første funnene. I et lite utvalg har vi preliminært funnet at mens glutamat-nivå er forhøyet i temporal-lappen hos pasienter som aktivt hallusinerer når de er i MR undersøkelse, sammenlignet med pasienter som ikke hallusinerte, så var tilsvarende nivåer redusert i frontal-lappene. Disse resultatene støtter den modell for forståelse av hørselshallusinasjoner som Hugdahl presenterte i 2009 (Hugdahl, Scand. J. Psychol., 2009, 50, 553-560). Vi er nå i gang med å analysere signalstoffet GABA fra de samme pasientene, noe som er blitt forsinket i en lengre tid grunnet at det vært tekniske utfordringer med disse analysene, noe som har bidratt til at dette prosjektet er blitt forsinket. Vi regner imidlertid med at prosjektet vil bli avsluttet i 2017. Utover analyse av signalstoffene glutamat og GABA er vi også i sluttfasen av å analysere fMRI-data og da spesielt kortikal konnektivitet, der vi ser på hvordan nevronal aktivering i fronto-parietale og temporale nettverk kan forklare hvorfor hørselshallusinasjoner oppstår spontant, fra de samme BP2-pasientene, samt tilsvarende analyse av så kalt DTI-data som er MR data hvilket gir innsikt i størrelse og sammensetning av de nervefibrer som forbinder disse nettverkene. Arbeid med å utvikle en smart-phone app for online registrering av sympto.karakteristika har fortsatt i 2016. Grunnet de forsinkelser som prosjektet har hatt har vi i 2016 ikke hatt den store produktivitet, dette forventes bedre seg i 2017.
2015
Hovedsyftet med prosjektet er å øke forståelse av de underliggende nevrobiologiske faktorer bak hørselshallusinasjoner ved schizofreni, med fokus på bruk av MR teknologi for måling av involverte signalstoffer, fremst glutamat og GABA og såkalt nevronal konnektivitet mellom involverte cortikale områder i hjernen.I 2015 ble de første data fra MR spektroskopi målinger publisert i Schizophrenia Research (Hugdahl et al., 2015). Resultatene fra denne undersøkelsen viste at konsentrasjon av signalstoffet glutamat var redusert i deler av tinning- og pannelappene hos paseinter med schizofreni sammenlignet med friske kontrollpersoner. Når vi imidlertid delte opp pasient-gruppen i de med lav versus høy grad av hørselshallusiansjoner viste det seg at pasienter med høy forekomst av hørselshallusiansjoner hadde øket konsentrasjon av glutamat sammenlignet med pasienter med lav forekomst av hørselshallusinasjoner. Det var også signifikant positiv korrelasjon mellom foreskomst av hørselshallusiansjoner og konsentrasjon av glutamat i hjernen, mens tilsvarende korrealsjon var ikike-signifikant og tilnærmet null for et negativt symptom som ikke var forventet å være assosiert med glutamat. Disse resultatene åpner for en mulig ny hypotese om at glutamt kan være signalstoff som medierer nevronal aktivering i samband med hørselshallusinasjoner, noe som i sin tur kan lede til nye behandlingsopplegg basert på antipsykotika. Et annet resultat i 2015 er at vi fortsatt analyse av tidligere innsamlede data ved bruk av iPod app for kognitiv trening å skifte oppmerksomhet vekk fra "stemmene2 i hodet og mot den omgivendeytre verden. Her har de kvantitative resultater vært noe varierende, mens kavlitative resultater, d.v.s. hva pasientene faktisk selv opplever har vært udelt positive, med utsagn av typen "treningen har gjort meg bedre i stand å stå mot stemmene og ikek blindt adlyde hva de sier til meg". Vi har fremdeles tro på at denne type av app-basert kognitiv trening kan være et verdifullt kompliment til farmakologisk behandling. Et tredje resultat i 2015 er at vi publiserte den første norske undersøkelsen av forekomst av hørselshallsuinasjoner i den generelle befolkning (Kråkvik et al, 2015), basert på en populasjonsstudie ledet fra St Olavs Hospital.
2014
The Project asks and investigates three questions regarding auditory hallucinations in schizophrenia; 1) what are the mediating transmitters, 2) what are the mediating white matter tracts, and 3) what are the mediating cortical networks and Connections. The project uses MR Methods, e.g. MRS, DTI, and fMRI to answer these questions.Schizophrenia is one of the most severe mental disorders, causing lifelong distress and social handicaps. The disorder is recognized as a leading cause of morbidity both globally and in particular in the Western world, it ranks as one of the most costly disorder to affect humans (Insel, 2010). A key symptom in schizophrenia is auditory verbal hallucinations (AVH), i.e. the experience of "hearing voices" in schizophrenia in the absence of an external acoustic source. Hallucinations occur in 70–80% of patients with schizophrenia and often produce distress, functional disability, and behavioral dys-control (cf. Shergill et al., 1998. The aim of the present project is to reveal the neuronal mechanisms underlying AVH with possible implications for pharmacological treatment and cognitive training. The Project asks and investigates three questions regarding auditory hallucinations in schizophrenia; 1) what are the mediating transmitters, 2) what are the mediating white matter tracts, and 3) what are the mediating cortical networks and Connections. The project uses MR Methods, e.g. MRS, DTI, and fMRI to answer these questions. Up to the end of 2014 about 50 patients have been scanned and investigated with interview questionnaires regarding their hallucinations. The results so far have indicated that patients with frequent AVH show elevated Glutamate levels (Hugdahl et al., 2015) in frontal and temporal cortices, have altered cortical connectivity, and reduced grey matter volume. The results therefore point towards a unique brain abnormality associated with AVH frequency and severity, not found in in non-hallucinating patients. We are currently further analyzing the data which will also involve other brain metabolites such as GABA which in contrast to Glutamate is a major inhibitory transmitter in the brain. Further analyses will also be correlating MR data with interview and other neuropsychological data to probe possible relationships between brain measures and measures of the phenomenology of auditory verbal hallucinations.
2013
Hovedsyftet med prosjektet er å øke forståelse av de underliggende nevrobiologiske faktorer bak hørselshallusinasjoner ved schizofreni, med fokus på bruk av MR teknologi for måling av involverte signalstoffer, fremst glutamat og GABA og såkalt nevronal konnektivitet mellom involverte cortikale områder i hjernen.Prosjektet er en viderføring av ERC Advanced Grant "VOICE" prosjektet med fokus på de underliggende nevrokjemiske og nevrofysiologiske faktorer bak hørselshallusiansjoner ved schizofreni gjennom å benytte MR spektroskop, fMRI, og MR DTI målinger. MR spektroskopi tillater kvantifiering av konsentrasjon av utvalge signalstoffer i hjernen, fremst glutamat og GABA, som måles fra bestemte områder, såkalte Regions-of-Interest, i hjernen. I vårt tilfelle måles disse signalstoffene fra bakre del av tinninglappene og i fremre del av frontallappene. fMRI tillater kvantifiering av regional fordelning av blodtillførsel og oksygenekstraksjon som indikatorer på øket nevronal aktivitet i de samme områder. Nytt for dette prosjektet at vi også vil måle hvordan ulike hjerneområder er funskjonellt koblet sammen i så kalte nevronale nettverk, for å se på det hemodynamiske forløp i et nettverskperspektiv. I tillegg måles utbredelse av hvit substans som forbinder ulike bevronale områder mha Diffusjons-tensor-avbidning (DTI) som et komplement til fMRI konnektivitetsmålingene. Grad av hørselshallusinasjoner måles mha PANSS intervju-skjema der den kliniske behandler/forsker skårer grad av opplevelse av hørselshallusiansjoner som et av flere symtomer. Pasientene blir rekruttert fra Sandviken psykiatriske sykehus, som del av BP2 prosjektparaplyen under ledelse av prosjektmedarbeider prof. Erik Johnsen. I prosjektete blir det også prøvd ut en ny form av kognitiv trening der pasientene trenes til å ignorere "stemmen" og skifte oppmerksomhet mot yttre stimuli. I 2013 er det undersøkt cirka 30 pasienter, samt er gjort utprøving av reliabilitet i GABA målingene, som er teknisk krevende målinger, både på MR-fantom og friske forsøkspersoner. Prosjektet er fremdeles i datainnsamlingsfase, rapporterte artikler i 2013 er derfor også basert på data fra andre cohorter.
Vitenskapelige artikler
Waters F, Blom JD, Jardri R, Hugdahl K, Sommer IEC

Auditory hallucinations, not necessarily a hallmark of psychotic disorder.

Psychol Med 2018 03;48(4):529-536. Epub 2017 aug 22

PMID: 28826411

Hugdahl K, Sommer IE

Auditory Verbal Hallucinations in Schizophrenia From a Levels of Explanation Perspective.

Schizophr Bull 2018 02 15;44(2):234-241.

PMID: 29069435

Strauss C, Hugdahl K, Waters F, Hayward M, Bless JJ, Falkenberg LE, Kråkvik B, Asbjørnsen AE, Johnsen E, Sinkeviciute I, Kroken RA, Løberg EM, Thomas N

The Beliefs about Voices Questionnaire - Revised: A factor structure from 450 participants.

Psychiatry Res 2018 01;259():95-103. Epub 2017 okt 5

PMID: 29035759

Sommer IE, Kleijer H, Hugdahl K

Toward personalized treatment of hallucinations.

Curr Opin Psychiatry 2018 May;31(3):237-245.

PMID: 29528896

Dwyer GE, Hugdahl K, Specht K, Grüner R

Current practice and new developments in the use of in vivo Magnetic Resonance Spectroscopy for the assessment of key metabolites implicated in the pathophysiology of schizophrenia.

Curr Top Med Chem 2018 Nov 29. Epub 2018 nov 29

PMID: 30499397

Kong XZ, Mathias SR, Guadalupe T, , Glahn DC, Franke B, Crivello F, Tzourio-Mazoyer N, Fisher SE, Thompson PM, Francks C

Mapping cortical brain asymmetry in 17,141 healthy individuals worldwide via the ENIGMA Consortium.

Proc Natl Acad Sci U S A 2018 05 29;115(22):E5154-E5163. Epub 2018 mai 15

PMID: 29764998

Hugdahl K

Auditory Hallucinations as Translational Psychiatry: Evidence from Magnetic Resonance Imaging.

Balkan Med J 2017 Dec 01;34(6):504-513. Epub 2017 okt 11

PMID: 29019460

Brix MK, Ersland L, Hugdahl K, Dwyer GE, Grüner R, Noeske R, Beyer MK, Craven AR

Within- and between-session reproducibility of GABA measurements with MR spectroscopy.

J Magn Reson Imaging 2017 Aug;46(2):421-430. Epub 2017 feb 15

PMID: 28205280

Bohlken MM, Hugdahl K, Sommer IE

Auditory verbal hallucinations: neuroimaging and treatment.

Psychol Med 2016 Jul 07. Epub 2016 jul 7

PMID: 27383425

Jardri R, Hugdahl K, Hughes M, Brunelin J, Waters F, Alderson-Day B, Smailes D, Sterzer P, Corlett PR, Leptourgos P, Debbané M, Cachia A, Denève S

Are Hallucinations Due to an Imbalance Between Excitatory and Inhibitory Influences on the Brain?

Schizophr Bull 2016 Sep;42(5):1124-34. Epub 2016 jun 3

PMID: 27261492

Ocklenburg S, Güntürkün O, Hugdahl K, Hirnstein M

Laterality and mental disorders in the postgenomic age - A closer look at schizophrenia and language lateralization.

Neurosci Biobehav Rev 2015 Dec;59():100-10. Epub 2015 okt 24

PMID: 26598216

Hugdahl K

Auditory hallucinations: A review of the ERC "VOICE" project.

World J Psychiatry 2015 Jun 22;5(2):193-209.

PMID: 26110121

Hugdahl K, Craven AR, Nygård M, Løberg EM, Berle JØ, Johnsen E, Kroken R, Specht K, Andreassen OA, Ersland L

Glutamate as a mediating transmitter for auditory hallucinations in schizophrenia: a (1)H MRS study.

Schizophr Res 2015 Feb;161(2-3):252-60. Epub 2014 des 24

PMID: 25542859

Kråkvik B, Larøi F, Kalhovde AM, Hugdahl K, Kompus K, Salvesen Ø, Stiles TC, Vedul-Kjelsås E

Prevalence of auditory verbal hallucinations in a general population: A group comparison study.

Scand J Psychol 2015 Oct;56(5):508-15. Epub 2015 jun 16

PMID: 26079977

Falkenberg Liv E, Westerhausen René, Craven Alexander R, Johnsen Erik, Kroken Rune A, L Berg Else-Marie, Specht Karsten, Hugdahl Kenneth

Impact of glutamate levels on neuronal response and cognitive abilities in schizophrenia.

Neuroimage Clin 2014;4():576-84. Epub 2014 apr 2

PMID: 24749064

Badcock Johanna C, Hugdahl Kenneth

A synthesis of evidence on inhibitory control and auditory hallucinations based on the Research Domain Criteria (RDoC) framework.

Front Hum Neurosci 2014;8():180. Epub 2014 mar 26

PMID: 24723879

Kroken Rune A, Løberg Else-Marie, Drønen Tore, Grüner Renate, Hugdahl Kenneth, Kompus Kristiina, Skrede Silje, Johnsen Erik

A critical review of pro-cognitive drug targets in psychosis: convergence on myelination and inflammation.

Front Psychiatry 2014;5():11. Epub 2014 feb 4

PMID: 24550848

Nygård Merethe, Løberg Else-Marie, Craven Alexander R, Ersland Lars, Berle Jan Øystein, Kroken Rune A, Johnsen Erik, Hugdahl Kenneth

Dichotic listening, executive functions and grey matter cortical volume in patients with schizophrenia and healthy controls.

Scand J Psychol 2013 Oct 9. Epub 2013 okt 9

PMID: 24117463

Johnsen Erik, Sinkeviciute Igne, Løberg Else-Marie, Kroken Rune A, Hugdahl Kenneth, Jørgensen Hugo A

Hallucinations in acutely admitted patients with psychosis, and effectiveness of risperidone, olanzapine, quetiapine, and ziprasidone: a pragmatic, randomized study.

BMC Psychiatry 2013;13():241. Epub 2013 sep 30

PMID: 24079855

Hugdahl Kenneth, Nygård Merethe, Falkenberg Liv E, Kompus Kristiina, Westerhausen René, Kroken Rune, Johnsen Erik, Løberg Else-Marie

Failure of attention focus and cognitive control in schizophrenia patients with auditory verbal hallucinations: evidence from dichotic listening.

Schizophr Res 2013 Jul;147(2-3):301-9. Epub 2013 mai 9

PMID: 23664588

Deltagere
  • Iris Else Clara Sommer Prosjektdeltaker
  • Else-Marie Løberg Prosjektdeltaker
  • Rune Andreas Kroken Prosjektdeltaker
  • Erik Johnsen Prosjektdeltaker
  • Kenneth Hugdahl Prosjektleder
  • Ole Andreas Andreassen Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler