Early Onset Dementia in Parkinson’s Disease: Molecular Mechanisms and Biomarker Discovery

Early Onset Dementia in Parkinson's Disease: Molecular Mechanisms and Biomarker DiscoveryDette prosjektet har i samarbeid med ParkVest-studien som mål å undersøke to komplementære aspekter ved Parkinson’s sykdom med demens (PSD). Målet er å påvise biomarkører for tidlig utvikling av PSD, samt utføre en studie av molekylære mekanismer som driver de patogene endringer i transport av amyloid-ß hos pasienter med PSD.Parkinson’s sykdom (PS) er rangert som verdens nest hyppigste nevrodegenerative sykdom. Over 1 million mennesker har denne diagnosen i Europa. PS er hovedsakelig klassifisert som en bevegelsessykdom, men blir i økende grad anerkjent som en heterogen sykdom med både motoriske og ikke-motoriske symptomer, deriblant kognitiv svekkelse som over tid kan føre til demens. Parkinson’s sykdom med demens (PSD) påfører store belastninger på pasienten selv, dens pårørende samt helsepersonell og medfører store kostnader for helsevesenet. Da alder utgjør den største risikoen forbundet med PS, er det tydelig at den samfunnsøkonomiske kostnaden ved denne sykdommen kun vil øke med de nærmeste tiårs befolkningsvekst og derav by på store ressursutfordringer. Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsessforstyrrelser (NKB) huser den norske ParkVest-studien. Denne studien er en av verdens lengste pågående longitudinale studier av PS, nå inne i sitt tiende år. Studiens kohort består av ca 200 pasienter med PS og ca 200 alder- og kjønnsmatchede kontroller. Studien publiserte nylig amyloid-ß 42 (Aß42) i spinalvæske, en kjent biomarkør for Aß aggregering og deponering, som en lovende tidlig prognostisk markør for demensutvikling ved PS. I et samarbeid med ParkVest-studien er målet for dette prosjektet å oppdage biomarkører for tidlig utvikling av demens ved PS. Videre utføres en studie av de molekylære mekanismene som driver endringene i Aß-42 nivåene hos pasienter med PS og PSD. Biomarkører: Gjennom prosjektets tredje år har arbeidet med kartlegging av SNPs (single nucleotide polyformisms) fortsatt, med fokus på polymorfismer som kan predikere risiko for tidlig demensutvikling os PS-pasienter. Dette arbeidet er nå avsluttet og artikkelen vil bli publisert i 2017. Samtidig har arbeidet med å kartlegge endringer i miRNA mellom de ulike pasientgrupper (PS og PSD) blitt avsluttet, og artikkelen vil bli publisert i 2017. Molekylære mekanismer: Denne studien har som mål å øke vår forståelse av de trafikale defekter ved PSD patogenese, for dermed å legge til rette for fremtidig medikamentutvikling og biomarkør-studier. For å identifisere mekanismer som påvirker genereringen av Aß42 ved PS, har vi i 2015 og 2016 benyttet cellelinjer til å analysere lokalisasjonen til de sentrale proteinene involvert i Aß42-akkumulasjon og –transport, samt deres interaksjonsmønster. Vi har videre undersøkt hvilke endringer som oppstår i Aß42-akkumulasjon og –transport ved introduksjon av genetiske mutasjoner relatert til PS. Dette arbeidet vil bli avsluttet i 2017, med mål om å publisere resultatene høsten 2017.

Early Onset Dementia in Parkinson's Disease: Molecular Mechanisms and Biomarker DiscoveryDette prosjektet har i samarbeid med ParkVest-studien som mål å undersøke to komplementære aspekter ved Parkinson’s sykdom med demens (PSD). Målet er å påvise biomarkører for tidlig utvikling av PSD, samt utføre en studie av molekylære mekanismer som driver de patogene endringer i transport av amyloid-ß hos pasienter med PSD.Parkinson’s sykdom (PS) er rangert som verdens nest hyppigste nevrodegenerative sykdom. Over 1 million mennesker har denne diagnosen i Europa. PS er hovedsakelig klassifisert som en bevegelsessykdom, men blir i økende grad anerkjent som en heterogen sykdom med både motoriske og ikke-motoriske symptomer, deriblant kognitiv svekkelse som over tid kan føre til demens. Parkinson’s sykdom med demens (PSD) påfører store belastninger på pasienten selv, dens pårørende samt helsepersonell og medfører store kostnader for helsevesenet. Da alder utgjør den største risikoen forbundet med PS, er det tydelig at den samfunnsøkonomiske kostnaden ved denne sykdommen kun vil øke med de nærmeste tiårs befolkningsvekst og derav by på store ressursutfordringer. Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsessforstyrrelser (NKB) huser den norske ParkVest-studien. Denne studien er en av verdens lengste pågående longitudinale studier av PS, nå inne i sitt tiende år. Studiens kohort består av ca 200 pasienter med PS og ca 200 alder- og kjønnsmatchede kontroller. Studien publiserte nylig amyloid-ß 42 (Aß42) i spinalvæske, en kjent biomarkør for Aß aggregering og deponering, som en lovende tidlig prognostisk markør for demensutvikling ved PS. I et samarbeid med ParkVest-studien er målet for dette prosjektet å oppdage biomarkører for tidlig utvikling av demens ved PS. Videre utføres en studie av de molekylære mekanismene som driver endringene i Aß-42 nivåene hos pasienter med PS og PSD. Biomarkører: Gjennom prosjektets andre år har arbeidet med kartlegging av SNPs (single nucleotide polyformisms) resultert i en forskningsartikkel (Association of a BACE1 Gene Polymorphism with Parkinson’s Disease in a Norwegian Population, publisert i Parkinson's Disease, forfattet av Johannes Lange, Kristin Aaser Lunde, Camilla Sletten, Simon Geir Møller, Ole-Bjørn Tysnes, Guido Alves, Jan Petter Larsen, og Jodi Maple-Grødem). Samtidig har arbeidet med å kartlegge endringer i miRNA mellom de ulike pasientgrupper (PS og PSD) fortsatt, med mål om å publisere i løpet av 2016. Molekylære mekanismer: Denne studien har som mål å øke vår forståelse av de trafikale defekter ved PSD patogenese, for dermed å legge til rette for fremtidig medikamentutvikling og biomarkør-studier. For å identifisere mekanismer som påvirker genereringen av Aß42 ved PS, har vi i 2015 benyttet cellelinjer generert i 2014 til å analysere lokalisasjonen til de sentrale proteinene involvert i Aß42-akkumulasjon og –transport, samt deres interaksjonsmønster. Vi har videre undersøkt hvilke endringer som oppstår i Aß42-akkumulasjon og –transport ved introduksjon av genetiske mutasjoner relatert til PS. Dette arbeidet er omfattende, og vil bli videreført i 2016.

Early Onset Dementia in Parkinson's Disease: Molecular Mechanisms and Biomarker DiscoveryDette prosjektet har i samarbeid med ParkVest-studien som mål å undersøke to komplementære aspekter ved Parkinson’s sykdom med demens (PSD). Målet er å påvise ikke-invasive biomarkører for tidlig utvikling av PSD, samt utføre en studie av molekylære mekanismer som driver de patogene endringer i transport av amyloid-ß hos pasienter med PSD.Parkinson’s sykdom (PS) er rangert som verdens nest hyppigste nevrodegenerative sykdom. Over 1 million mennesker har denne diagnosen i Europa. PS er hovedsakelig klassifisert som en bevegelsessykdom, men blir i økende grad anerkjent som en heterogen sykdom med både motoriske og ikke-motoriske symptomer, deriblant kognitiv svekkelse som over tid kan føre til demens. Parkinson’s sykdom med demens (PSD) påfører store belastninger på pasienten selv, dens pårørende samt helsepersonell og medfører store kostnader for helsevesenet. Da alder utgjør den største risikoen forbundet med PS, er det tydelig at den samfunnsøkonomiske kostnaden ved denne sykdommen kun vil øke med de nærmeste tiårs befolkningsvekst og derav by på store ressursutfordringer. Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsessforstyrrelser (NKB) huser den norske ParkVest-studien. Denne studien er en av verdens lengste pågående longitudinale studier av PS, nå inne i sitt tiende år. Studiens kohort består av ca 200 pasienter med PS og ca 200 alder- og kjønnsmatchede kontroller. Studien fant nylig amyloid-ß 42 (Aß42) i spinalvæske, en kjent biomarkør for Aß aggregering og deponering, som en lovende tidlig prognostisk markør for demensutvikling ved PS. Disse funnene støtter patologiske data som viser at Aß-patologi har en viktig rolle i PS- såvel som i Alzheimer-patogenese, og indikerer en mulig molekylær mekanisme som årsak til demensutvikling ved PS. Dette prosjektet har som mål å undersøke to komplementære, men viktige aspekter ved PSD. I et samarbeid med ParkVest-studien skal det jobbes videre for å oppdage ikke-invasive biomarkører for tidlig utvikling av demens ved PS. Videre skal det utføres en studie av de molekylære mekanismene som driver endringene i Aß-42 nivåene hos pasienter med PS og PSD. Gjennom prosjektets første år har arbeidet med påvisning av ikke-invasive biomarkører i serum blitt påbegynt. Det har så langt blitt fokusert på måling av miRNA og kartlegging av SNP (single nucleotide polymorphisms) ved bruk av qPCR. Videre skal dataanalyse og statistiske beregninger gjennomføres før resultatene kan publiseres. For å identifisere mekanismer som påvirker genereringen av Aß42 ved PS, har vi i 2014 utviklet cellelinjer som innehar patogene mutasjoner som rammer den intracellulære transporten av Aß42. Arbeidet er nå i gang med å studere lokalisasjonen til de sentrale proteinene involvert i Aß42-akkumulasjon og –transport, samt deres interaksjonsmønster i de ulike cellemodellene. Resultatene skal videre verifiseres i en «whole animal» modellorganisme med PS, C. elegans. Resultatene som genereres i denne studien har som mål å øke vår forståelse av de trafikale defekter ved PSD patogenese, for dermed å legge til rette for fremtidig medikamentutvikling og biomarkør-studier.