eRapport

Epigenetiske mekanismer som fremmer eller hindrer forekomst av lærevansker og adferdsavvik ved genomiske endringer

Prosjekt
Prosjektnummer
911967
Ansvarlig person
Gunnar Houge
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Åpen prosjektstøtte
Helsekategori
Congenital Disorders
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2017
Rapporten gjelder både HelseVest prosjektnummer 911967 (epigenetiske mekanismer som fremmer eller hindrer forekomst av lærevansker og atferdsavvik ved genomiske endringer) og HelseVest prosjektnummer 912053 (Hvorfor er autisme vanligst hos gutter? Om Y-kromosomet kan påvirke hjernen via SRY og KDM5D) som begge gir driftstøtte til samme prosjekt.I 2017 har vi etablert transgene mus som kun har ett funksjonelt LRFN5 gen, hovedgenet for vår autismeforskning, herunder Y-kromosomets rolle for autisme. Disse musene er etablert vha CRISPR/Cas9-teknologi hos vår samarbeidspartner i Berlin, og de er ikke normale: nevrologiske symptomer utvikles etter hvert, noe som er uvanlig hos heterozygote KO-mus. I 2018 planlegges videre museforsøk for å undersøke det store regulatoriske genomområdet omkring LRFN5 (i Berlin), og i Bergen vil vi undersøke kromatinstruktur (vha 4C og capture-HiC teknologi). Analyse av en familie med en 3q25 delesjon og variabel ekspressivitet er snart avsluttet (mangler bare 4C studier), og en artikkel vil forhåpentlig ferdigstilles i 2018. Vi har i 2017 ikke hatt mulighet til å gå videre med forskning på KDM5D, delvis fordi PhD-stipendiat Siren Berland måtte tre tilbake til 50 % overlegestilling pga alvorlig sykdom hos kollega, og delvis fordi det har tatt lenger tid enn forventet å finne flere pasienter med isolert KDM5D mangel. Publikasjonlisten reflekterer vår tilgrensende forskning på ulike typer utviklingsavvik med eller uten autisme, totalt 7 publikasjoner i 2017 hvorav 3 var i meget høyt rangerte tidsskrift. I 5 av tilfellene dreier det seg om medforfatterskap. Kort oppsummert:

1) Vi har medvirket til å vise at TRIP13 mangel både gir disposisjon for Wilms tumor (nyrekreft hos barn) og alvorlig utviklingshemning. Årsaken er bl.a. defekt celledeling pga. mangelfull spindelkontroll. Vår pasient er den eneste som ikke har røtter fra India/Pakistan. Publisert i Nature Genetics. 2) Vi har medvirket til å finne at missensemutasjoner i RAB11B, som regulerer vesikulær transport, kan forårsake alvorlig utviklingshemning med epilepsi og hjernemalformasjoner. Publisert i Am J Human Genetics. 3) Vi har medvirket til å finne at de to vanligste delesjoner i 16p11.2 lokus er knyttet sammen i den 3-dimensjonale kromatinstruktur. Her tilhører vi det nevnte 16p11.2 konsortiet. Publisert i Mol Psychiatry. 4) Vi har karakterisert fenotypen og mutasjonsspekteret ved genfeil i ZBTB18 (årsaksgen til utviklingshemning) , BICD2 (årsaksgen til dominant spinal muskelatrofi) og HUWE1 (årsaksgen til X-bundet utviklingshemning), publisert i gode journaler som Eur J Human Genetics og Clinical Genetics.

Ingen direkte brukermedvirkning, men utgangspunktet for prosjektet er poliklinisk og laboratoriediagnostisk aktivitet.

2016
Autisme uten utviklingshemning er mye hyppigere hos gutter. Kan dette ha med Y-kromosomet å gjøre? Vi undersøker et genområde (LRFN5 lokus) for Y-kromosomavhengig regulering av tredimensjonal genomstruktur og genutrykk. Dessuten undersøkes det om Y-genet KDM5D kan være et årsaksgen til utviklingshemning, i likhet med X-kromosom homologen KDM5C.Rapporten er felles felles for begge mine HelseVest prosjekter som fokuserer på ulike sider av de samme spørsmål. Prosjektets siktemål er økt forståelse av epigenetisk regulering ved medisinsk-genetiske problemstillinger, dvs. om regulering av genutrykk ved sykdom og utviklingsavvik kan være påvirkelig av f eks miljøfaktorer, tilfeldigheter og kjønn. Epigenetisk regulering skjer på flere nivå: Metylering av selve DNA tråden (gener og deres omgivelser), kjemisk modifisering av kromatin ("innpakningspapiret" til DNA tråden), og gjennom endring av den tredimensjonale kromatinstruktur, altså kromosomenes arkitektur. Det sistnevnte nivå er nylig oppdaget, og illustreres best ved at man tenker seg at arveanlegget er oppdelt i rom som inneholder ett til flere gener, og disse genene har til dels overlappende regulering ved at elementer som befinner seg i samme rom kan regulere flere gener. Slike rom kalles TAD'er (topologisk assosierte domener). Skifter et gen TAD (altså rom) kan det feilreguleres, og det samme kan skje hvis nye TAD'er oppstår som følge av duplikasjoner (såkalte neo-TAD'er). Avsluttet i 2016: 1) Knock-out av LRFN5 i transgene mus er letalt: Musefostre overlever til 8-9 dagers stadiet før de dør. Det har hittil vært ukjent om det hjernespesifikke genet LRFN5 er essensielt eller ikke. Upublisert. 2) Duplikasjon av en SOX9 enhancer 0.5 Mb oppstrøms for genet endrer ikke TAD struktur men fører til kraftigere stimulering av SOX9. Dette er en årsak til testisdannelse og maskulin differensiering i fravær av Y-kromosom. Andre typer kopitallsavvik i samme region kan imidlertid endre TAD struktur med en helt annet utviklingsavvik (skjelettdysplasi) som følge. Publisert i Nature. 3) Funn av nytt dominant årsaksgen til epileptisk encefalopati; GABRB1, som koder for en GABA-reseptor i hjernen. Publisert i Annals of Neurology. 4) Karakterisering av relasjonen mellom kopitallsvarianter i 16p11.2 lokus og lærevansker/autisme. Multisenterstudie, publisert i Molecular Psychiatry. Dette studiet har også med 3-dimensjonal genomstruktur å gjøre. Pågående: 1) Innføring av kopitallsendringer i LRFN5 lokus hos transgene mus vha CRISPR/cas9-teknologi: Hensikten er å modellere endringer påvist i familier med autisme. 2) Metyleringsstudier av LRFN5 lokus: Pilotstudie av hele lokus (størrelse 6 Mb) er utført vha. bisulfitt dypsekvensering. En mer fokuserte studier av en avidentifisert kohort av autismepasienter er planlagt i 2017 for å se om påvist variasjon korrelerer med autisme eller ikke. 3) Transgenerasjonell epigenetisk studie av en familiær kromosom 3 delesjon assosiert med utviklingshemming hos enkelte individer: Hensikten er å finne ut hvorfor samme kromosomfeil kan gi utviklingshemning hos mange men ikke alle "delesjonsbærere". 4) Epigenetisk studie av tvillinggenene KDM5D (på Y) og KDM5C (på X) for å se om genene viser tegn til funksjonell (epigenetisk) interaksjon. 5) Studie av hvor stor variabilitet det tilfeldigvis kan være i et helt kromosoms kromatinprofil (nærmere bestemt kromosom 20). 6) Detaljert studie av Beckwith-Wiedemann syndrom lokus på kromosom 11 og ulike epigenetiske og genetiske mekanismer som kan gi denne overveksttilstanden. Prosjektene ledes av seksjonsleder/professor-II Gunnar Houge med PhD stipendiat Siren Berland som nærmeste medarbeider. Andre medarbeidere er sykehusansatte bioingeniører og molekylærbiologer, samt forskningsgrupper i utlandet.
2015
Hvorfor kan samme kromosomfeil ha så ulik fenotypisk konsekvens, altså gi utviklingshemning hos enkelte og tilnærmet ingen konsekvens hos andre?En kjenner ikke årsaken til variabel ekspresjon av nøyaktig samme kromosomfeil. Ved for eksempel trisomi 21 kan barn med Down syndrom fungere i området fra alvorlige lærevansker til moderat/alvorlig utviklingshemning. Den funksjonelle ubalansen i en celle som et ekstra kromosom medfører, er åpenbart variabel, og det samme gjelder delesjoner. Vi har valgt å studere det sistnevnte fordi eventuelle kompensasjonsmekanismer ved halv gendose burde være letter å oppdage enn ved 50 % doseøkning (som ved duplikasjoner og trisomier). Tradisjonelt har man tenkt at den variable konsekvens av gendoseendring skyldes ulik genetisk bakgrunn, altså modifiserende gener på andre kromosomer. Det er imidlertid mulig at også en direkte dosekompenserende effekt foreligger. Vi har funnet at det normale kromosomet (uten delesjon) i enkelte tilfeller synes å kunne kompensere for denne gendoseendring ved å ”aktivere” det genomiske området som motsvarer delesjonen. Dette er imidlertid ingen utbredt mekanisme; snarere et unntak enn en regel. I en familie der fire individer har lett PU pga samme kromosom 3 delesjon, er det ikke den ovennevnte mekanisme som er årsak til at delesjonen også kan foreligge uten fenotypisk konsekvens. Vi har derimot evidens for ulik struktur av normalkromosomområdet som motsvarer delesjonen hos affiserte og uaffiserte: Hos affiserte (med PU) er dette området delt i to strukturelle domener (såkalte topologi-assosierte domener, TADs), mens dette ikke er tilfellet hos uaffiserte. Dette er basert på epigenetisk profilering av normalkromosomet i pasient fibroblaster, der topologiske domener (TADs) gjerne har samme type epigenetiske heterokromatinprofil (enten HP1-assosiert eller Polycomb-2 assosiert). Funnet vil bli fulgt opp og forhåpentligvis bekreftet av kromatinassosiasjonsstudier, vha. enten 4C eller HiC teknikker.
Vitenskapelige artikler
Moortgat S, Berland S, Aukrust I, Maystadt I, Baker L, Benoit V, Caro-Llopis A, Cooper NS, Debray FG, Faivre L, Gardeitchik T, Haukanes BI, Houge G, Kivuva E, Martinez F, Mehta SG, Nassogne MC, Powell-Hamilton N, Pfundt R, Rosello M, Prescott T, Vasudevan P, van Loon B, Verellen-Dumoulin C, Verloes A, Lippe CV, Wakeling E, Wilkie AOM, Wilson L, Yuen A, Study D, Low KJ, Newbury-Ecob RA

HUWE1 variants cause dominant X-linked intellectual disability: a clinical study of 21 patients.

Eur J Hum Genet 2018 01;26(1):64-74. Epub 2017 nov 27

PMID: 29180823

Lamers IJC, Reijnders MRF, Venselaar H, Kraus A, , Jansen S, de Vries BBA, Houge G, Gradek GA, Seo J, Choi M, Chae JH, Van Der Burgt I, Pfundt R, Letteboer SJF, van Beersum SEC, Dusseljee S, Brunner HG, Doherty D, Kleefstra T, Roepman R

Recurrent De Novo Mutations Disturbing the GTP/GDP Binding Pocket of RAB11B Cause Intellectual Disability and a Distinctive Brain Phenotype.

Am J Hum Genet 2017 Nov 02;101(5):824-832. Epub 2017 okt 26

PMID: 29106825

Telegrafi A, Webb BD, Robbins SM, Speck-Martins CE, Fitzpatrick D, Fleming L, Redett R, Dufke A, Houge G, van Harssel JJT, Verloes A, Robles A, Manoli I, Engle EC, , Jabs EW, Valle D, Carey J, Hoover-Fong JE, Sobreira NLM

Identification of STAC3 variants in non-Native American families with overlapping features of Carey-Fineman-Ziter syndrome and Moebius syndrome.

Am J Med Genet A 2017 Oct;173(10):2763-2771. Epub 2017 aug 4

PMID: 28777491

Storbeck M, Horsberg Eriksen B, Unger A, Hölker I, Aukrust I, Martínez-Carrera LA, Linke WA, Ferbert A, Heller R, Vorgerd M, Houge G, Wirth B

Phenotypic extremes of BICD2-opathies: from lethal, congenital muscular atrophy with arthrogryposis to asymptomatic with subclinical features.

Eur J Hum Genet 2017 Sep;25(9):1040-1048. Epub 2017 jun 21

PMID: 28635954

Yost S, de Wolf B, Hanks S, Zachariou A, Marcozzi C, Clarke M, de Voer R, Etemad B, Uijttewaal E, Ramsay E, Wylie H, Elliott A, Picton S, Smith A, Smithson S, Seal S, Ruark E, Houge G, Pines J, Kops GJPL, Rahman N

Biallelic TRIP13 mutations predispose to Wilms tumor and chromosome missegregation.

Nat Genet 2017 Jul;49(7):1148-1151. Epub 2017 mai 29

PMID: 28553959

Cohen JS, Srivastava S, Farwell Hagman KD, Shinde DN, Huether R, Darcy D, Wallerstein R, Houge G, Berland S, Monaghan KG, Poretti A, Wilson AL, Chung WK, Fatemi A

Further evidence that de novo missense and truncating variants in ZBTB18 cause intellectual disability with variable features.

Clin Genet 2017 May;91(5):697-707. Epub 2016 okt 10

PMID: 27598823

Loviglio MN, Leleu M, Männik K, Passeggeri M, Giannuzzi G, van der Werf I, Waszak SM, Zazhytska M, Roberts-Caldeira I, Gheldof N, Migliavacca E, Alfaiz AA, Hippolyte L, Maillard AM, , , Van Dijck A, Kooy RF, Sanlaville D, Rosenfeld JA, Shaffer LG, Andrieux J, Marshall C, Scherer SW, Shen Y, Gusella JF, Thorsteinsdottir U, Thorleifsson G, Dermitzakis ET, Deplancke B, Beckmann JS, Rougemont J, Jacquemont S, Reymond A

Chromosomal contacts connect loci associated with autism, BMI and head circumference phenotypes.

Mol Psychiatry 2017 Jun;22(6):836-849. Epub 2016 mai 31

PMID: 27240531

Franke M, Ibrahim DM, Andrey G, Schwarzer W, Heinrich V, Schöpflin R, Kraft K, Kempfer R, Jerkovic I, Chan WL, Spielmann M, Timmermann B, Wittler L, Kurth I, Cambiaso P, Zuffardi O, Houge G, Lambie L, Brancati F, Pombo A, Vingron M, Spitz F, Mundlos S

Formation of new chromatin domains determines pathogenicity of genomic duplications.

Nature 2016 Oct 13;538(7624):265-269. Epub 2016 okt 5

PMID: 27706140

Lien E, Våtevik AK, Østern R, Haukanes BI, Houge G

A second patient with a De Novo GABRB1 mutation and epileptic encephalopathy.

Ann Neurol 2016 Aug;80(2):311-2. Epub 2016 jun 28

PMID: 27273810

Aukrust I, Jansson RW, Bredrup C, Rusaas HE, Berland S, Jørgensen A, Haug MG, Rødahl E, Houge G, Knappskog PM

The intronic ABCA4 c.5461-10T>C variant, frequently seen in patients with Stargardt disease, causes splice defects and reduced ABCA4 protein level.

Acta Ophthalmol 2017 May;95(3):240-246. Epub 2016 okt 24

PMID: 27775217

Stokowy T, Garbulowski M, Fiskerstrand T, Holdhus R, Labun K, Sztromwasser P, Gilissen C, Hoischen A, Houge G, Petersen K, Jonassen I, Steen VM

RareVariantVis: new tool for visualization of causative variants in rare monogenic disorders using whole genome sequencing data.

Bioinformatics 2016 Oct 01;32(19):3018-20. Epub 2016 jun 10

PMID: 27288501

Schmidt S, Nag HE, Hunn BS, Houge G, Hoxmark LB

A structured assessment of motor function and behavior in patients with Kleefstra syndrome.

Eur J Med Genet 2016 Apr;59(4):240-8. Epub 2016 jan 22

PMID: 26808425

Houge G, Haesen D, Vissers LE, Mehta S, Parker MJ, Wright M, Vogt J, McKee S, Tolmie JL, Cordeiro N, Kleefstra T, Willemsen MH, Reijnders MR, Berland S, Hayman E, Lahat E, Brilstra EH, van Gassen KL, Zonneveld-Huijssoon E, de Bie CI, Hoischen A, Eichler EE, Holdhus R, Steen VM, Døskeland SO, Hurles ME, FitzPatrick DR, Janssens V

B56d-related protein phosphatase 2A dysfunction identified in patients with intellectual disability.

J Clin Invest 2015 Aug 3;125(8):3051-62. Epub 2015 jul 13

PMID: 26168268

Horn D, Prescott T, Houge G, Brække K, Rosendahl K, Nishimura G, FitzPatrick DR, Spranger J

A Novel Oculo-Skeletal syndrome with intellectual disability caused by a particular MAB21L2 mutation.

Eur J Med Genet 2015 Aug;58(8):387-91. Epub 2015 jun 23

PMID: 26116559

Rosendahl K, Houge G, Gradek GA, Berland S, Fevang JM, Berentsen RD, Júlíusson PB

[Special outpatient clinic for skeletal dysplasias].

Tidsskr Nor Laegeforen 2015 Mar 10;135(5):419-20. Epub 2015 mar 10

PMID: 25761024

Deltagere
  • Gunnar Houge Prosjektleder
  • Siren Berland Ph.d.-kandidat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler