To uvanlige sykdommer i hornhinne og konjunktiva - betydning for keloid-arrdanning og protein avleiringstilstander

Nye tilnærminger til behandling av hornhinneuklarheter – hva sjeldne arvelige tilstander kan lære oss.I prosjektet studerer vi to arvelige øyesykdommer som gir nedsatt syn i barneår grunnet hornhinneuklarheter. Begge tilstandene er sjeldne men kan være modellsykdommer for vanlige øyesykdommer. Vi har funnet de sykdomsfremkallende genforandringene til begge tilstandene og studerer hvordan disse fører til sykdom og om sykdomsutvikling kan forhindres.Oftalmogenetisk forskningsgruppe ved Øyeavdelingen og Genjakt gruppen ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin har gjennom flere år samarbeidet om å identifisere den genetiske årsak til arvelige sykdommer som affiserer øynene. Prosjektet er en videreføring av to av disse tilstander. 1. Ocular pterygium-digital keloid dysplasia (OPDKD) Dette er en sjelden sykdom hvor pasientene blir sterkt svaksynte grunnet innvekst av øyeslimhinnen over hornhinnen. Vevet som vokser inn minner klinisk og morfologisk om pterygium, en vanlig øyelidelse. I tillegg utvikler de keloider (uttalt arrdannelse) på fingre og tær. Vi har fokusert på denne tilstanden da pterygium og keloider er hyppig forekommende tilstander hvor forebygging og behandling er utfordrende. Hos to familier med OPDKD har vi identifisert de sykdomsfremkallende genforandringene i et gen som koder for en reseptor som er sentral i et biologisk signaloverføringssystem (Gen 1). Uavhengig av dette arbeidet har vi funnet en annen genforandring i Gen 1 hos pasienter med tidlig aldring, kroniske sår, skjelettmisdannelser og nedsatt syn grunnet karinnvekst over hornhinnen (kalt Tidlig aldring A). Vi har ved å undersøke protein og RNA vist at alle genforandringene i Gen 1 skrur på reseptoren men at grad av aktivering er ulik for OPDKD og Tidlig aldring A. Et medikament mye brukt ved andre tilstander kan hemme denne aktiveringen i dyrkete celler med genforandringene (pasientceller og stabilt transfekterte celler). Vi holder på å tilby dette som persontilpasset medisin til våre pasienter. Videre arbeid med å undersøke hvordan genforandringer i samme gen kan gi opphav til så varierende sykdomsbilder pågår. Vi har i en tredje OPDKD familien og i tre familier med et sykdomsbilde med trekk både fra OPDKD og Tidlig aldring A funnet genforandringer i to andre gener (Gen 2 og 3). Alle tilstandene er karakterisert av karinnvekst inn over hornhinnen og problemer med sårtilheling i hud (inflammasjon eller keloider). Lite var kjent om Gen 2 men vi har ved ulike analyser (Yeast to Hybrid og co-immunpresipitering) foreløpig funnet fem proteiner som binder til (og interagerer med) proteinet Gen 2 koder for. Ytterligere arbeid pågår. Det var allerede kjent at Gen 3 koder for en reseptor som er knyttet opp mot samme signaloverføringssystem som Gen 1. Ved å undersøke denne signalvei har vi funnet holdepunkt for at også denne reseptoren er aktivert og at enkelte konsekvenser nedstrøms for reseptorene er felles for genforandringer i Gen 1 og Gen 3. Ytterligere arbeid pågår. 2. Medfødt stromal hornhinnedystrofi Hornhinnedystrofier er arvelige sykdommer hvor hornhinnens regelmessige struktur blir endret, ofte grunnet avleiringer av unormale proteiner. Vi har arbeidet med molekylære mekanismer bak medfødt stromal hornhinnedystrofi (CSCD) siden vi i 2005 fant at sykdommen er assosiert med mutasjoner i decorin. Vi har tidligere vist at genforandringene gir opphav til et forkortet decorin-protein som avleires i hornhinnen. Vi studerer nå videre konsekvenser av disse decorin mutasjonene for oppbygging av extracellulær matrix og har etablert et modellsystem i cellekultursystem som kan brukes i videre arbeid med sykdommen.

Nye tilnærminger til behandling av hornhinneuklarheter – hva sjeldne arvelige tilstander kan lære ossI dette prosjektet studerer vi to arvelige øyesykdommer som vi tror kan være modellsykdommer, det vil si at økt kunnskap om dem kan øke vår forståelse av mer hyppig forekommende lidelser. Vi har funnet de sykdomsfremkallende genforandringene til begge tilstandene og studerer nå hvordan disse fører til sykdom, samt hvorvidt dette kan forhindres.Oftalmogenetisk forskningsgruppe ved Øyeavdelingen og Genjakt gruppen ved Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin (MGM) har i en årrekke samarbeidet om å identifisere den genetiske årsak til arvelige sykdommer som affiserer øynene. I dette prosjektet videreføres arbeidet med to av disse tilstander. 1. Ocular pterygium-digital keloid dysplasia (OPDKD) Denne sjeldne sykdommen er karakterisert av innvekst av bindevev over hornhinnen (pterygium-lignende) og spontane keloider (eksessiv arrdannelse) på hender og føtter. Vi har lenge hatt interesse for denne sykdommen fordi isolert pterygium og keloider er vanlige tilstander vi ikke vet hvordan oppstår. Å studere arvelige former av pterygium og keloider er en måte å øke vår forståelse av mekanismene som fører til sykdom, og som neste steg, å bedre behandling. Vi har identifisert de sykdomsfremkallende genforandringene i tre familier med tilstanden, i to ulike gener (Gen 1 og Gen 2). Gen 1 er sentralt i mange viktige prosesser i cellene mens lite er kjent om Gen 2. Vi har vist at genforandringene i Gen 1 fører til forstyrrelser i et sentralt biologisk signaloverføringssystem. Signalveien er mulig å stimulere og vi har undersøkt kjente interaksjonspartnere ved å påvise protein og RNA i dyrkede hudceller. Dette arbeidet er i avslutningsfasen. Videre studier av effekt på signalveien pågår, også i stabilt transfekterte cellelinjer som vi har etablert. For Gen 1 finnes det kjente lavmolekylære stoffer som kan påvirke og forhindre stimulering. Et av disse finnes som et tilgjengelig medikament. Vi har begynt å undersøke følgene av en slik inhibering i pasientceller med tanke på om dette medikamentet kan ha en plass i behandling. Når det gjelder Gen 2 er lite kjent. Vi har identifisert sannsynlige interaksjonspartnere til genet ved hjelp av ”yeast two-hybrid analyse”. Dette er et viktig skritt i å finne frem til hvordan genforandringen gir sykdom. Vi har tidligere gjort studier av genuttrykk (RNA mikromatriser) i dyrkede hudceller fra pasienter både med mutasjoner i Gen 1 og 2 og funnet at dette er klart forskjellig fra friske. Dette er til hjelp i arbeidet med å undersøke fellestrekk i utvikling av OPDKD hos pasienter med genforandringer i Gen 1 og 2. 2. Medfødt stromal hornhinnedystrofi Hornhinnedystrofier er arvelige sykdommer hvor hornhinnens regelmessige struktur blir endret, ofte grunnet avleiringer av unormale proteiner. Vi har arbeidet med molekylære mekanismer bak medfødt stromal hornhinnedystrofi (CSCD) siden vi i 2005 fant at sykdommen er assosiert med mutasjoner i decorin. Vi har tidligere vist at genforandringene gir opphav til et forkortet decorin-protein som avleires i hornhinnen. Ved andre typer hornhinnedystrofier er det andre proteiner som blir avleiret. Det er mye decorin i hornhinnen og dette kan være årsak til at pasienter med CSCD får forandringer tidlig i livet. Tilstanden vil derfor kunne være en god modell for denne type sykdommer, både for å studere sykdomsutvikling og nye behandlingstilnærminger. Vi studerer nå videre konsekvenser av disse decorin mutasjonene for oppbygging av extracellulær matrix. Vi har etablert et modellsystem i cellekultursystem som kan brukes i videre arbeid med sykdommen og arbeider nå med å optimalisere betingelsene for dette systemet.