eRapport

Malignant brain tumors: Mechanisms of adaptability to anti-angiogenic therapy

Prosjekt
Prosjektnummer
911984
Ansvarlig person
Rolf Bjerkvig
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Åpen prosjektstøtte
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2018 - sluttrapport
Malignant brain tumours (Glioblastomas) are highly hypoxic and angiogenic and have since long been considered as good candidates therapy targeting the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) pathway. However, phase III clinical trials using a monoclonal antibody towards VEGF (bevacizumab;AVASTIN) did not lead to a survival benefit compared to patients receiving standard of care treatment. Interestingly by applying dynamic contrast enhanced MRI protocols (DCE-MRI) on the tumor xenografts, we were able to demonstrate a robust decrease in intratumoral blood volume following treatment. In parallel the number of large and medium sized vessels was strongly decreased, while the number of small vessels was unchanged. Thus contrary to the vessel normalization hypothesis following anti-angiogenic therapy, anti-angiogenic treatment did not result in improved tumor perfusion, but rather to reduced oxygenation and thus a more hypoxic tumor microenvironment. This was confirmed by the observation that HIF1 is induced in bevacitumab treated tumors. Moreover using MR spectroscopy and H1-NMR we detected a strong increase in lactate levels, strongly suggesting an increase in the glycolytic metabolism. We then performed metabolic 13C6-glucose flux studies in vivo and were able to show an adaptation of the tumours away from oxidative respiration towards glycolysis. The net result of this adaptation was increased invasion. In the project we also found, through extensive drug screening activities, that cannadibiol (CBD) treatment causes a down-regulation of HIF1a and that CBD treatment in combination with bevacizumab lead to an increased survival benefit. These findings have been presented as a part of a doctoral thesis (Dr Nina Obad). Based on the results from the project we have now established a collaboration with MD-Anderson Cancer Center, Houston, where they have developed a novel glycolysis inhibitor (WP1122). Based on the results obtained in the project, we will in the future test this compound in combination with anti-angiogenic therapy. If these results are positive WP1122 will undergo clinical development. We have shown in the project a key mechanism that describes how malignant brain tumours acquire resistance to ant-angiogenic therapy. We have also identified potential drugs that will target the resistance mechanisms. Pending further research, the consequences related to health-care will be the development of novel combinatorial treatment principles that will benefit a patient group that at present has a very poor prognosis.
2017
Forskningsprosjektet går ut på å kartlegge metabolske forandringer i maligne hjernesvulster. Vi har vist at svulstene tilpasser seg anti-angiogen terapi ved at det skjer metabolske forandringer i svulstene mot anaerob metabolisme. Forskningsprosjektets formål er a bruke denne viten til å utvikle nye behandlings-strategier mot denne kreftformen.Forskningsprosjektet går ut på å kartlegge metabolske forandringer i maligne hjernesvulster. Vi har i prosjektet kartlakt glukose metabolismen i humane hjernesvulster ved at 13C6-glucose har blitt injisert inn i pasientene før svulstene er blitt fjernet ved Nevrokirurgisk avd HUS. Ved hjelp av masse-spektrometriske metoder (lc-MS) er metabolske forandringer blitt kartlakt. Vi har videre undersøkt hvordan svulstene tilpasser seg anti-angiogen terapi. Vi har vist i prekliniske pasient deriverte dyremodeller på hjernekreft, at svulstene tilpasser seg anti-angiogen terapi ved at det skjer metabolske forandringer i svulstene mot anaerob metabolisme. Dette er mediert som en følge av økt hypoxi i svulstene. Disse forandringene fører funksjonelt til en økt invasjon av kreftceller inn i omliggende hjernevev. Bioinformatiske analyser av våre data har lagt grunnlag for en identifikasjon av mulige legemidler som kan krysse blod-hjerne-barriæren og som samtidig hindrer utviklingen av hypoxi. Vi har screenet en rekke legemidler, basert på de bioinformatiske analysene,- og vi har vist i dyreforsøk vist at canabidiol ned-regulerer hypoxi (HIF-1a) i hjernesvulster,- og at canabidiol i tillegg til anti-angiogen terapi (bevacizumab)i leder til økt overlevelse. Screeningen har også vist at Albendazole, også kjent som albendazolum, fører til en nedregulering av hypoxi,- og at kombinasjonsbehandling også her fører til en økt overlevelse. I prosjektet har vi også påvist mekanismene bak hypoxi-nedregulering forårsaket av canabidiol og Albendazole. Prosjektet har også påvist, ved hjelp av funksjonelle genetiske studier, at nedregulering av lactat-dehydrogenase A og B representerer et mål for terapi i kombinsjon med anti-angiogen terapi. Prosjektet danner således et grunnlag for kliniske studier, hvor spesielt Albendazol i kombinasjon med bevacizumab behandling vil bli vurdert for klinisk utprøvning.

I studien er det blitt utført blant annet metabolsk profilering av pasienter med maligne hjernesvulster (glioblastom). Denne studien er godkjent av Regional Etisk Komité, og går ut på at pasientene er blitt gitt 13C6-merket glukose før fjerning av svulstene ved Nevrokirurgisk avd. HUS. Svulstvevet er så blitt analysert ved hjelp av masse-spektrometri hvor en har kartlakt 13-C merkede metabolitter og bestemt spesielle metabolske signalmønstre i svulstene. Dette arbeidet pågår fremdeles. Pasientmedvirkning i er i henhold til samtykke til studien.

2016
Resultatene fra to fase III studier har vist at anti-angiogen terapi, ved bruk av VEGF hemmeren (Bevacizumab; AVASTIN), ikke fører til en forlenget overlevelse for pasienter med maligne hjernesvulster (glioblastomer). Forskningsprojektet belyser hvordan kreftsvulster utvikler resistens mot anti-angiogen terapi og peker på nye behandlings-strategier hvor anti-angiogen behandling kombineres med anti-metabolsk terapi.Gjennom fase III kliniske studier har det blitt vist at glioblastomer utvikler resistens mot anti-angiogen terapi (bevacizumab behandling) og at denne behandlingen ikke fører til en økt overlevelse i pasientgruppene. Vi har i dette prosjektet identifisert viktige mekanismer som kan forklare tumor-resistens mot anti-angiogen terapi. Spesielt har vi vist, med 13C6-glukose metabolske flux analyser in vivo, at glioblastomene tilpasser seg behandling ved å undergå en metabolsk reprogramering mot anaerob respirasjon. Samtidig skjer det ved behandling en reduksjon av oxidativ respirasjon. Basert på en molekylær screening av behandlede svulster, har vi påvist nye potensielle mål for terapi. Disse representerer viktige enzymer i glykolysen som HK2, PDK1 og PGAM1. De to viktigste funn som ble gjort prosjektet er: 1) Vi har vist at det anti-fungale midler hemmer HIF1a aktivitet. I prekliniske terapistudier har vi vist at kombinasjonsbehandling, hvor en hemmer Hif1a sammen Bevacizumab behandling, potensierer effekten av anti-angiogen terapi. 2) Vi har videre også vist at Cannabidiol hemmer hypoxi etter anti-angiogen behandling og at kombinasjonsbehandling med bevacizumab gir en økt terapeutisk effekt. Arbeidet som beskriver de sistnevnte funn foreligger på det nåværende tidspunkt i et manuskript som vil bli innsendt for publikasjon. Forskergruppen vil nå arbeide med å få Cannabidiol/Bevacizumab kombinasjonsbehandling inn i klinisk utprøvning for pasienter med malign hjernesvulst. Arbeidene som beskriver mekanismene for resistensutvikling mot anti-angiogenic terapi er blitt publisert i høyt anerkjente internasjonale tidsskrift.
2015
Å hemme nydannelsen av blodkar til hjernesvulster, og deres nærings-tilførsel, har vært sett på som en lovende behandlings-strategi. Kliniske studier har imidlertid vist at svulstene utvikler behandlingsresistens. Studien belyser hvordan slik resistens oppstår og danner grunnlag for utvikling av nye terapeutiske prinsipper.Kreft i hjernen, spesielt gliomer, utgjør en stor og uløst klinisk utfordring. De siste 25 år er det ved Nevrokirurgisk avdeling Haukeland Universitetssykehus og Institutt for biomedisin bygget opp et sterkt forskningsmiljø der i alt mer enn 40 forskere og klinikere, organisert i 4 forskningsgrupper, deltar i studier av hjernesvulst. Vi har tidligere vist, med støtte fra Helse Vest at maligne hjernesvulster, etter anti-angiogen terapi, kan forandre vekstmønsteret fra angiogen avhengig til angiogen-uavhengig infiltrativ vekst (Keunen et al. 2011). Vi har vist, i omfattende metabolske studier (Fack et al. 2015), at denne forandringen er karakterisert ved en oppregulering av hypoxi og en omforming av metabolismen i svulstene fra en aerobisk til anaerobisk respirasjon. Videre har vi gjennomført, blant de første, glukose-isotop merkede metabolske flux studier i 19 glioblastom pasienter (vi har REK godkjenning for 20). De første resultatene fra denne studien ble nylig publisert i Nature Cell Biology. Vi har videre vist at Cannabidiol, ned-regulerer hypoxi og øker effekten av anti-angiogen terapi. Resultatene fra denne studien som er under bearbeidelse for publikasjon danner grunnlag for fremtidig klinisk utprøvning. Våre kliniske studier, vedr. bearbeidelse av metabolske flux studier i pasienter, har resultert i at vi nå sitter på store mengder data. Disse er hentet fra massespektroskopi, gen ekspresjon og gen-amplifikasjon/delesjons-studier. Vi er nå i ferd med å bruke avansert bioinformatikk for a kartlegge, som de første, de omfattende metabolske nettverk som er i svulstene. Vi planlegger en publikasjon i 2016 som vil viser resultatene av denne studien.
Vitenskapelige artikler
Johannessen TC, Hasan-Olive MM, Zhu H, Denisova O, Grudic A, Latif MA, Saed H, Varughese JK, Røsland GV, Yang N, Sundstrøm T, Nordal A, Tronstad KJ, Wang J, Lund-Johansen M, Simonsen A, Janji B, Westermarck J, Bjerkvig R, Prestegarden L

Thioridazine inhibits autophagy and sensitizes glioblastoma cells to temozolomide.

Int J Cancer 2019 04 01;144(7):1735-1745. Epub 2018 des 11

PMID: 30289977

Eskilsson E, Røsland GV, Solecki G, Wang Q, Harter PN, Graziani G, Verhaak RGW, Winkler F, Bjerkvig R, Miletic H

EGFR heterogeneity and implications for therapeutic intervention in glioblastoma.

Neuro Oncol 2018 05 18;20(6):743-752.

PMID: 29040782

Obad N, Espedal H, Jirik R, Sakariassen PO, Brekke Rygh C, Lund-Johansen M, Taxt T, Niclou SP, Bjerkvig R, Keunen O

Lack of functional normalisation of tumour vessels following anti-angiogenic therapy in glioblastoma.

J Cereb Blood Flow Metab 2018 Oct;38(10):1741-1753. Epub 2017 jun 19

PMID: 28627960

Boyé K, Pujol N, D Alves I, Chen YP, Daubon T, Lee YZ, Dedieu S, Constantin M, Bello L, Rossi M, Bjerkvig R, Sue SC, Bikfalvi A, Billottet C

The role of CXCR3/LRP1 cross-talk in the invasion of primary brain tumors.

Nat Commun 2017 Nov 17;8(1):1571. Epub 2017 nov 17

PMID: 29146996

Fack F, Tardito S, Hochart G, Oudin A, Zheng L, Fritah S, Golebiewska A, Nazarov PV, Bernard A, Hau AC, Keunen O, Leenders W, Lund-Johansen M, Stauber J, Gottlieb E, Bjerkvig R, Niclou SP

Altered metabolic landscape in IDH-mutant gliomas affects phospholipid, energy, and oxidative stress pathways.

EMBO Mol Med 2017 Dec;9(12):1681-1695.

PMID: 29054837

Atzori MG, Tentori L, Ruffini F, Ceci C, Lisi L, Bonanno E, Scimeca M, Eskilsson E, Daubon T, Miletic H, Ricci Vitiani L, Pallini R, Navarra P, Bjerkvig R, D'Atri S, Lacal PM, Graziani G

The anti-vascular endothelial growth factor receptor-1 monoclonal antibody D16F7 inhibits invasiveness of human glioblastoma and glioblastoma stem cells.

J Exp Clin Cancer Res 2017 Aug 10;36(1):106. Epub 2017 aug 10

PMID: 28797294

Talasila KM, Røsland GV, Hagland HR, Eskilsson E, Flønes IH, Fritah S, Azuaje F, Atai N, Harter PN, Mittelbronn M, Andersen M, Joseph JV, Hossain JA, Vallar L, Noorden CJ, Niclou SP, Thorsen F, Tronstad KJ, Tzoulis C, Bjerkvig R, Miletic H

The angiogenic switch leads to a metabolic shift in human glioblastoma.

Neuro Oncol 2017 03 01;19(3):383-393.

PMID: 27591677

Zhang X, Xu R, Zhang C, Xu Y, Han M, Huang B, Chen A, Qiu C, Thorsen F, Prestegarden L, Bjerkvig R, Wang J, Li X

Trifluoperazine, a novel autophagy inhibitor, increases radiosensitivity in glioblastoma by impairing homologous recombination.

J Exp Clin Cancer Res 2017 Sep 05;36(1):118. Epub 2017 sep 5

PMID: 28870216

Eskilsson E, Rosland GV, Talasila KM, Knappskog S, Keunen O, Sottoriva A, Foerster S, Solecki G, Taxt T, Jirik R, Fritah S, Harter PN, Välk K, Al Hossain J, Joseph JV, Jahedi R, Saed HS, Piccirillo SG, Spiteri I, Leiss L, Euskirchen P, Graziani G, Daubon T, Lund-Johansen M, Enger PØ, Winkler F, Ritter CA, Niclou SP, Watts C, Bjerkvig R, Miletic H

EGFRvIII mutations can emerge as late and heterogenous events in glioblastoma development and promote angiogenesis through Src activation.

Neuro Oncol 2016 Dec;18(12):1644-1655. Epub 2016 jun 10

PMID: 27286795

Podergajs N, Motaln H, Rajcevic U, Verbovšek U, Koršic M, Obad N, Espedal H, Vittori M, Herold-Mende C, Miletic H, Bjerkvig R, Turnšek TL

Transmembrane protein CD9 is glioblastoma biomarker, relevant for maintenance of glioblastoma stem cells.

Oncotarget 2016 Jan 05;7(1):593-609.

PMID: 26573230

Hossain JA, Ystaas LR, Mrdalj J, Välk K, Riecken K, Fehse B, Bjerkvig R, Grønli J, Miletic H

Lentiviral HSV-Tk.007-mediated suicide gene therapy is not toxic for normal brain cells.

J Gene Med 2016 Sep;18(9):234-43.

PMID: 27490042

Huszthy PC, Sakariassen PØ, Espedal H, Brokstad KA, Bjerkvig R, Miletic H

Engraftment of Human Glioblastoma Cells in Immunocompetent Rats through Acquired Immunosuppression.

PLoS One 2015;10(8):e0136089. Epub 2015 aug 20

PMID: 26291724

Burtey A, Wagner M, Hodneland E, Skaftnesmo KO, Schoelermann J, Mondragon IR, Espedal H, Golebiewska A, Niclou SP, Bjerkvig R, Kögel T, Gerdes HH

Intercellular transfer of transferrin receptor by a contact-, Rab8-dependent mechanism involving tunneling nanotubes.

FASEB J 2015 Nov;29(11):4695-712. Epub 2015 jul 28

PMID: 26220176

Fack F, Espedal H, Keunen O, Golebiewska A, Obad N, Harter PN, Mittelbronn M, Bähr O, Weyerbrock A, Stuhr L, Miletic H, Sakariassen PØ, Stieber D, Rygh CB, Lund-Johansen M, Zheng L, Gottlieb E, Niclou SP, Bjerkvig R

Bevacizumab treatment induces metabolic adaptation toward anaerobic metabolism in glioblastomas.

Acta Neuropathol 2015 Jan;129(1):115-31. Epub 2014 okt 17

PMID: 25322816

Tardito S, Oudin A, Ahmed SU, Fack F, Keunen O, Zheng L, Miletic H, Sakariassen PØ, Weinstock A, Wagner A, Lindsay SL, Hock AK, Barnett SC, Ruppin E, Mørkve SH, Lund-Johansen M, Chalmers AJ, Bjerkvig R, Niclou SP, Gottlieb E

Glutamine synthetase activity fuels nucleotide biosynthesis and supports growth of glutamine-restricted glioblastoma.

Nat Cell Biol 2015 Dec;17(12):1556-68. Epub 2015 nov 23

PMID: 26595383

Doktorgrader
Nina Obad

Tumor resistance to anti-angiogenic therapy

Disputert:
oktober 2016
Hovedveileder:
Rolf Bjerkvig
Deltagere
  • Thomas Daubon Postdoktor
  • Rolf Bjerkvig Leder av forskningsgruppe
  • Lars Prestegarden Postdoktor
  • Nina Obad Ph.d.-kandidat
  • Morten Lund-Johansen Medveileder
  • Heidi Espedal Postdoktor
  • Hrvoje Miletic Leder av forskningsgruppe
  • Terje Sundstrøm Prosjektdeltaker
  • Simone Niclou Prosjektdeltaker
  • Berit Bølge Tysnes Prosjektdeltaker
  • Halala Sdik Saed Prosjektdeltaker
  • Per Øystein Sakariassen Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler