Gallesyrer og deres reseptorer: mulige behandlingsmål for Diabetes type 2

Gallesyrer og deres reseptorer: mulige behandlingsmål for Diabetes type 2Èn mekanisme som kan føre til metabolske forbedringer etter bariatrisk kirurgi er økte mengder av gallesyrer i blodet. Fettvev anses som et viktig endokrint organ. I prosjektet har vi ønsket å fokusere på hvordan gallesyrer kan påvirke fettvev/adipocytter og hvordan dette kan være relevant for remisjon av type 2 diabetes etter fedmekirurgi.I denne studien har vi undersøkt direkte effekter av gallesyrer på adipocytter for å se på endringer i genuttrykk og hvordan dette samsvarer med transkripsjonelle endringer som oppstår i fettvev hos pasienter etter bariatrisk kirurgi. I prosjektet har vi undersøkt effekter både i primærceller fra pasienter og på immortaliserte celler i kultur. Gallesyrenes effekter er stort sett mediert via gallesyrereseptorer. Dog er gallesyrer amfifile molekyler, og reseptor-uavhengige effekter på cellene kan forekomme. Våre data viser at gallesyrereseptoren TGR5 (også kalt GPBAR1) er høyt uttrykt i både fettvev og primærcellekulturer. Data fra pasientmaterialet indikerer at TGR5 også har klinisk relevans da mRNA nivået er sterkt korrelert til endringer i HOMA-IR (en modell for å estimere glukosetoleranse) og nivået av fettstoffer (triglyserider) i blodet hos pasientene. Ett av målene med studien er å bruke global genuttrykksanalyse for å finne nye potensielle virkningsmekanismer for gallesyrene. For å identifisere betingelsene som vil gi mest mulig relevant informasjon fra en slik storskalaanalyse har vi lagt ned mye arbeid i å finne faktorene som gir mest mulig konsistente resultater. Vi har bl.a. undersøkt hvordan forskjellige gallesyrer (ved ulike dose og eksponeringstider) påvirker markørgener for fettcellefunksjon, som f.eks. for differensiering (PPARg) og glukoseopptak (Glut4). Disse markørene er konsistent endret kun når fettcellene er eksponert for gallesyrer under hele differensieringsforløpet (1-2 uker), og responsen er ofte doseavhengig. Prosjektet er nå inne i en fase der vi verifiserer de transkripsjonelle dataene funksjonelt. Reduserte nivåer av PPARg (indusert av gallesyren LCA) har den forventede konsekvensen av lavere akkumulering av fettstoffer i adipocyttene, og vi er også i gang med å måle glukoseopptak i cellene for å verifisere effekten av redusert Glut4 mRNA, resultater som foreligger snart. Resultatene er orginiale og målet er å publisere funnene i fagfellevurderte internasjonalt anerkjente tidsskrift i løpet av 2016. Prosjektmidlene har ila 2015 finansiert en 50% teknisk stilling samt reagenser og forbruksmateriell for å kjøre celleforsøk og de nevnte analyser. Stillingsforholdet er nå avsluttet, men resultatene er svært lovende og vi har videreført prosjektet som et masterprosjekt. Dette ønsker vi å utvikle videre til et doktorgradsprosjekt når den tid kommer.