eRapport

Årsaker til kronisk utmattelse (fatigue)

Prosjekt
Prosjektnummer
912043
Ansvarlig person
Roald Omdal
Institusjon
Helse Stavanger HF
Prosjektkategori
Åpen prosjektstøtte
Helsekategori
Inflammatory and Immune System
Forskningsaktivitet
2. Aetiology
Rapporter
2017
Vår forskningsgruppe leter etter genetiske og molekylære mekanismene for kronisk utmattelse (fatigue) som opptrer ved mange forskjellige sykdommer. Fatigue oppstår i hjernen, og vi har funnet flere gener og signalmolekyler som har en sammenheng med fatigue. Disse resultatene gir en ny forståelse av dette hyppig forekommende og plagsomme fenomenet."Årsaker til kronisk utmattelse" er en langvarig forskningsstrategi som utgår fra Klinisk immunologisk forskningsgruppe ved Stavanger universitetssjukehus. Fatigue - en sykelig form for trøtthet og utmattelse - er et vanlig fenomen ved mange forskjellige sykdommer, blant annet ved kroniske betennelsessykdommer som utgår fra immunsystemet (leddgikt, lupus, IBD, etc), ved hjerneslag, ved nevrodegenerative sykdommer (Alzheimer og Parkinsons sykdom), og ved kreftsykdommer. Vi sammenligner pasienter med flere forskjellige sykdommer samt friske kontrollpersoner for å se om det finnes et felles grunnmønster i gener, regulering av gener, samt signalveier til hjernen der fatigue oppstår. Prosjektene omfatter undersøkelse av genvarianter, genaktivering (mRNA ved NGS), epigenetikk (DNA-methylering), proteomet i ryggmargsvæske, nevropeptider, biomarkører (kandidatproteiner) i blod, samt metabolske endringer (metabolomikk). I samarbeid med forskningsgrupper i Sverige, USA og UK har vi funnet et gen som synes å være sterkt knyttet til fatigue. Dette genet koder for et protein som har med smerteopplevelse å gjøre, og som kanskje kan forklare hvorfor mennesker med kronisk smerte har fatigue (manuskript under utarbeidelse). I tillegg har vi jobbet videre med massespektrometriske analyser av ryggmargsvæske og identifisert flere viktige proteiner i ryggmargsvæske som er med på fatigueregulering (manuskript innsendt). Vi har tidligere vist at heat shock protein 90 er et signalmolekyl for fatigue hos pasienter med primært Sjøgrens syndrom. Dette arbeider vi videre med, og foreløpige resultater synes å vise at dette proteinet samt andre heat shock proteiner kan gi fatigue både ved hudsykdommen psoriasis og ved inflammatorisk tarmsykdom (manuskript under utarbeidelse). Arbeidet med å utvikle en metode for bestemmelse av ulike redoxvarianter av molekylet HMGB1 fortsetter. Vi tror dette molekylet spiller en sentral rolle for fatigue ved betennelsessykdommer. Det er betydelige tekniske utfordringer med å måle proteinet på en sikker måte, men sammen med verdens ledende forskningsmiljøer på dette, tror vi at vi kan finne en løsning i løpet av 2018. Det vil i så fall bane veien for en kraftig utvidelse av forskningen vedrørende dette molekylets funksjon. Forskningssamarbeidet med det dermatologiske og det gastroenterologiske forskningsmiljøet ved SUS fortsetter, samt samarbeidet med alle regionale og internasjonale partnere, og vi har også etablert flere nye internasjonale nettverk. Vesentlig i så henseende er forskningssamarbeid vedrørende IL-1 systemet med professor Charles Dinarello ved University of Denver i USA, samt med professor Xavier Mariette ved Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) i Paris. Det er avholdt flere informasjonsmøter for pasienter og almenheten samt foredrag i faglige fora i Norge. I tillegg også internasjonalt foredrag ”A proteomic signature of fatigue in primary Sjögren’s syndrome”, Basic and Translational Science session, Annual Congress of Rheumatology (EULAR), Madrid, Spania, 14.-17. Juni 2017.

Klinisk immunologisk forskningsgruppe har brukerrepresentant (Anja Egeland Houge) utnevnt av Norsk revmatikerforbund (NRF) som deltar i planlegging, evaluering, og diskusjon av forskningsvirksomheten.

2016
Vår forskningsgruppe leter etter genetiske og molekylære årsaker til kronisk utmattelse (fatigue) ved flere forskjellige kroniske immunologiske sykdommer. I 2016 har vi gjort flere gjennombrudd i forståelsen av hva som fører til fatigue, både når det gjelder ansvarlige gener og signalmolekyler. Dette vil søkes publisert i 2017.Vi sammenligner pasienter med flere forskjellige sykdommer samt friske kontrollpersoner for å se om det finnes et felles grunnmønster i gener, regulering av gener, samt signalveier til hjernen der fatigue oppstår. Prosjektene omfatter undersøkelse av genvarianter, genaktivering (mRNA ved NGS), epigenetikk (DNA-methylering), proteomet i ryggmargsvæske, nevropeptider, biomarkører (kandidatproteiner) i blod, samt metabolske endringer (metabolomikk). Prosjektet er omfattende, med mange subprosjekter og medarbeidere. Det representerer en langvarig forskningssatsing for å avdekke de biologiske prosessene som er involvert. Sammen med nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere har vi tilgang til flere tusen pasienter. En tidligere 3-årig tildeling av flerårige driftsmidler har vært av stor betydning (Helse Vest 912043).. Basert på massespektrometriske analyser av cerebrospinalvæske samt proteomikk i blod har vi i løpet av året 2016 sett at det sannsynligvis er ulike signalveier ved ulike sykdommer som fører til at fatigue oppstår i hjernen. Dette begrunnes i vesentlig i at vi finner to forskjellige mønstre av korresponderende mRNA og proteinprodukt ved to ulike sykdommer. Vi ser også at nevropeptidet hypokretin har en plass i regulering av fatigue, noe som vi har hatt som hypotese lenge (manus under utarbeidelse). I samarbeid med medarbeidere fra Sverige, USA og UK, har vi gjort genotype undersøkelser på et stort antall pasienter med primært Sjøgrens syndrom og funnet minst tre gener assosiert med fatigue. Dette resultatet vil vi arbeide videre med i 2017. Vi har også publisert en DNA-methyleringsstudie som viser at det er relevante gener som er methylert eller de-methylert i fatigue sammenheng. Vi har gjort en metabolomikk studie i samarbeid med metabolomikk plattformen ved Umeå universitetet og vist at det er en sammenheng mellom oksidativt stress og fatigue hos pasienter med leddgikt (RA). Vi har vist at heat shock protein 90 er et signalmolekyl for fatigue hos pasienter med primært Sjøgrens syndrom. I 2015 publiserte vi en ny proteomikkmetode til analyse av cerebrospinalvæske. Med denne metoden har vi i 2016 identifisert 15 proteiner som skiller pasienter med høy fatigue vs lav fatigue. Dette er svært relevante proteiner som har betydning for adferd, metthetsfølelse, tørst, depresjon, etc; altså nettopp de dimensjoner og fenomener som karakteriserer fatigue. Resultatene av dette vil bli publisert i 2017. Vi har fått forskningsmidler til etablering av en massepektrometrisk metode for målinger av forskjellige redoxformer av HMGB1, noe vi tror er et molekyl som også bidrar i fatigueregulering ved aktivering av det innate immunsystemet. Ellers har vi fortsatt samarbeidet med gastroenterologisk forskningsmiljø ved SUS der vi har gjort en rekke analyser og publisert data på fatigue og inflammatorisk tarmsykdom. Vi har fortsatt samarbeidet med alle internasjonale partnere, og etablert nye internasjonale nettverk. Selv om ikke dette er direkte relatert til fatigueforskningen, har forskningsgruppen hatt en PhD i desember 2016 vedrørende hodepine ved autoimmune sykdommer (Anne B. Tjensvoll). Det er avholdt flere informasjonsmøter for pasienter og almennheten, foredrag i faglige fora i Norge, og RO har vært invitert foredragsholder med foredraget "A biological basis for chronic fatigue”, Session: Emerging Biologic Therapeutic Targets in SS, Biomarkers and Targeted Therapeutics in Sjögren’s, Oklahoma City, USA, 19.-22. Sept., 2016.
Vitenskapelige artikler
Ramírez Sepúlveda JI, Kvarnström M, Eriksson P, Mandl T, Norheim KB, Johnsen SJ, Hammenfors D, Jonsson MV, Skarstein K, Brun JG, , Rönnblom L, Forsblad-d'Elia H, Magnusson Bucher S, Baecklund E, Theander E, Omdal R, Jonsson R, Nordmark G, Wahren-Herlenius M

Long-term follow-up in primary Sjögren's syndrome reveals differences in clinical presentation between female and male patients.

Biol Sex Differ 2017 Aug 08;8(1):25. Epub 2017 aug 8

PMID: 28789696

Sharma R, Harris VM, Cavett J, Kurien BT, Liu K, Koelsch KA, Fayaaz A, Chaudhari KS, Radfar L, Lewis D, Stone DU, Kaufman CE, Li S, Segal B, Wallace DJ, Weisman MH, Venuturupalli S, Kelly JA, Pons-Estel B, Jonsson R, Lu X, Gottenberg JE, Anaya JM, Cunninghame-Graham DS, Huang AJW, Brennan MT, Hughes P, Alevizos I, Miceli-Richard C, Keystone EC, Bykerk VP, Hirschfield G, Nordmark G, Bucher SM, Eriksson P, Omdal R, Rhodus NL, Rischmueller M, Rohrer M, Wahren-Herlenius M, Witte T, Alarcón-Riquelme M, Mariette X, Lessard CJ, Harley JB, Ng WF, Rasmussen A, Sivils KL, Scofield RH

Rare X Chromosome Abnormalities in Systemic Lupus Erythematosus and Sjögren's Syndrome.

Arthritis Rheumatol 2017 11;69(11):2187-2192. Epub 2017 okt 12

PMID: 28692793

Li H, Reksten TR, Ice JA, Kelly JA, Adrianto I, Rasmussen A, Wang S, He B, Grundahl KM, Glenn SB, Miceli-Richard C, Bowman S, Lester S, Eriksson P, Eloranta ML, Brun JG, Gøransson LG, Harboe E, Guthridge JM, Kaufman KM, Kvarnström M, Cunninghame Graham DS, Patel K, Adler AJ, Farris AD, Brennan MT, Chodosh J, Gopalakrishnan R, Weisman MH, Venuturupalli S, Wallace DJ, Hefner KS, Houston GD, Huang AJW, Hughes PJ, Lewis DM, Radfar L, Vista ES, Edgar CE, Rohrer MD, Stone DU, Vyse TJ, Harley JB, Gaffney PM, James JA, Turner S, Alevizos I, Anaya JM, Rhodus NL, Segal BM, Montgomery CG, Scofield RH, Kovats S, Mariette X, Rönnblom L, Witte T, Rischmueller M, Wahren-Herlenius M, Omdal R, Jonsson R, Ng WF, , Nordmark G, Lessard CJ, Sivils KL

Identification of a Sjögren's syndrome susceptibility locus at OAS1 that influences isoform switching, protein expression, and responsiveness to type I interferons.

PLoS Genet 2017 Jun;13(6):e1006820. Epub 2017 jun 22

PMID: 28640813

Skoie IM, Dalen I, Ternowitz T, Jonsson G, Kvivik I, Norheim K, Omdal R

Fatigue in psoriasis: a controlled study.

Br J Dermatol 2017 Aug;177(2):505-512. Epub 2017 jun 24

PMID: 28182255

Grimstad T, Skoie IM, Doerner J, Isaksen K, Karlsen L, Aabakken L, Omdal R, Putterman C

TWEAK is not elevated in patients with newly diagnosed inflammatory bowel disease.

Scand J Gastroenterol 2017 Apr;52(4):420-424. Epub 2016 des 31

PMID: 28040992

Fisher BA, Jonsson R, Daniels T, Bombardieri M, Brown RM, Morgan P, Bombardieri S, Ng WF, Tzioufas AG, Vitali C, Shirlaw P, Haacke E, Costa S, Bootsma H, Devauchelle-Pensec V, Radstake TR, Mariette X, Richards A, Stack R, Bowman SJ, Barone F,

Standardisation of labial salivary gland histopathology in clinical trials in primary Sjögren's syndrome.

Ann Rheum Dis 2017 Jul;76(7):1161-1168. Epub 2016 des 13

PMID: 27965259

Vikse J, Rygh A, Kaisen K, Omdal R

Life-threatening rituximab-induced pyoderma gangrenosum successfully treated with intravenous immunoglobulin.

Scand J Rheumatol 2017 Sep;46(5):413-414. Epub 2016 nov 29

PMID: 27897446

Imgenberg-Kreuz J, Sandling JK, Almlöf JC, Nordlund J, Signér L, Norheim KB, Omdal R, Rönnblom L, Eloranta ML, Syvänen AC, Nordmark G

Genome-wide DNA methylation analysis in multiple tissues in primary Sjögren's syndrome reveals regulatory effects at interferon-induced genes.

Ann Rheum Dis 2016 Nov;75(11):2029-2036. Epub 2016 feb 8

PMID: 26857698

Grimstad T, Norheim KB, Kvaløy JT, Isaksen K, Leitao K, Carlsen A, Karlsen LN, Aabakken L, Omdal R

Conventional treatment regimens for ulcerative colitis alleviate fatigue - an observational cohort study.

Scand J Gastroenterol 2016 Oct;51(10):1213-9. Epub 2016 jun 16

PMID: 27310658

Liu K, Kurien BT, Zimmerman SL, Kaufman KM, Taft DH, Kottyan LC, Lazaro S, Weaver CA, Ice JA, Adler AJ, Chodosh J, Radfar L, Rasmussen A, Stone DU, Lewis DM, Li S, Koelsch KA, Igoe A, Talsania M, Kumar J, Maier-Moore JS, Harris VM, Gopalakrishnan R, Jonsson R, Lessard JA, Lu X, Gottenberg JE, Anaya JM, Cunninghame-Graham DS, Huang AJ, Brennan MT, Hughes P, Illei GG, Miceli-Richard C, Keystone EC, Bykerk VP, Hirschfield G, Xie G, Ng WF, Nordmark G, Eriksson P, Omdal R, Rhodus NL, Rischmueller M, Rohrer M, Segal BM, Vyse TJ, Wahren-Herlenius M, Witte T, Pons-Estel B, Alarcón-Riquelme ME, Guthridge JM, James JA, Lessard CJ, Kelly JA, Thompson SD, Gaffney PM, Montgomery CG, Edberg JC, Kimberly RP, Alarcón GS, Langefeld CL, Gilkeson GS, Kamen DL, Tsao BP, Joseph McCune W, Salmon JE, Merrill JT, Weisman MH, Wallace DJ, Utset TO, Bottinger EP, Amos CI, Siminovitch KA, Mariette X, Sivils KL, Harley JB, Scofield RH

X Chromosome Dose and Sex Bias in Autoimmune Diseases: Increased Prevalence of 47,XXX in Systemic Lupus Erythematosus and Sjögren's Syndrome.

Arthritis Rheumatol 2016 May;68(5):1290-300.

PMID: 26713507

Surowiec I, Gjesdal CG, Jonsson G, Norheim KB, Lundstedt T, Trygg J, Omdal R

Metabolomics study of fatigue in patients with rheumatoid arthritis naïve to biological treatment.

Rheumatol Int 2016 May;36(5):703-11. Epub 2016 jan 23

PMID: 26803313

Tjensvoll AB, Lauvsnes MB, Hirohata S, Beyer MK, Greve OJ, Kvivik I, Kvaløy JT, Harboe E, Gøransson LG, Omdal R

Migraine in patients with systemic lupus erythematosus is associated with reduced cerebral grey matter volume but not with measures of glial activation or anti-NR2 or anti-P antibodies.

Eur J Neurol 2016 Apr;23(4):780-6. Epub 2016 jan 20

PMID: 26787509

Bårdsen K, Nilsen MM, Kvaløy JT, Norheim KB, Jonsson G, Omdal R

Heat shock proteins and chronic fatigue in primary Sjögren's syndrome.

Innate Immun 2016 Apr;22(3):162-7. Epub 2016 feb 25

PMID: 26921255

Brække Norheim K, Imgenberg-Kreuz J, Jonsdottir K, Janssen EA, Syvänen AC, Sandling JK, Nordmark G, Omdal R

Epigenome-wide DNA methylation patterns associated with fatigue in primary Sjögren's syndrome.

Rheumatology (Oxford) 2016 Jun;55(6):1074-82. Epub 2016 mar 10

PMID: 26966136

Harris VM, Sharma R, Cavett J, Kurien BT, Liu K, Koelsch KA, Rasmussen A, Radfar L, Lewis D, Stone DU, Kaufman CE, Li S, Segal B, Wallace DJ, Weisman MH, Venuturupalli S, Kelly JA, Alarcon-Riquelme ME, Pons-Estel B, Jonsson R, Lu X, Gottenberg JE, Anaya JM, Cunninghame-Graham DS, Huang AJ, Brennan MT, Hughes P, Alevizos I, Miceli-Richard C, Keystone EC, Bykerk VP, Hirschfield G, Xie G, Ng WF, Nordmark G, Bucher SM, Eriksson P, Omdal R, Rhodus NL, Rischmueller M, Rohrer M, Wahren-Herlenius M, Witte T, Mariette X, Lessard CJ, Harley JB, Sivils KL, Scofield RH

Klinefelter's syndrome (47,XXY) is in excess among men with Sjögren's syndrome.

Clin Immunol 2016 Jul;168():25-9. Epub 2016 apr 22

PMID: 27109640

Vikse J, Zaharia C, Jaatun HJ, Greve OJ, Omdal R, Norheim KB

En kvinne i 60-årene med diaré og leddsmerter

Tidsskr Nor Laegeforen. 2017

Hammonds SK, Lauvsnes MB, Dalen I, Beyer MK, Kurz KD, Greve OJ, Norheim KB, and Omdal R

No structural cerebral MRI changes related to fatigue in patients with primary Sjögren’s syndrome

Rheumatology Advances in Practice 2017

Deltagere
  • Anja Egeland Houge Brukerrepresentant
  • Charles Dinarello Prosjektdeltaker
  • Frode Berven Medveileder
  • Sten Ture Roland Jonsson Prosjektdeltaker
  • Peter Ruoff Medveileder
  • Grete Jonsson Medveileder
  • Jan Terje Kvaløy Prosjektdeltaker
  • Katrine Brække Norheim Postdoktor
  • Kjetil Bårdsen Prosjektdeltaker
  • Mari Mæland Nilsen Medveileder
  • Cato Brede Medveileder
  • Inger Marie Skoie PhD-kandidat
  • Wan-Fai Ng Prosjektdeltaker
  • Kathy Moser Sivils Prosjektdeltaker
  • Lars Rönnblom Prosjektdeltaker
  • Oddbjørn Bjordal PhD-kandidat
  • Eyvind Rødahl Medveileder
  • Tore Grimstad Postdoktor
  • Maria Boge Lauvsnes Prosjektdeltaker
  • Anne Bolette Tjensvoll Prosjektdeltaker
  • Kevin Tracey Prosjektdeltaker
  • Chaim Putterman Prosjektdeltaker
  • Emiel Janssen Prosjektdeltaker
  • Stian Maroni Prosjektdeltaker
  • Svein Joar Auglænd Johnsen Prosjektdeltaker
  • Ingeborg Kvivik PhD-kandidat
  • Thomas Ternowitz Medveileder
  • Roald Omdal Leder av forskningsgruppe
  • Clara Gram Gjesdal Prosjektdeltaker
  • Johan G Brun Prosjektdeltaker
  • Kjetil Bårdsen PhD-kandidat
  • Stephanie Le Hellard Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest