Brown fat – promoting weight reduction and metabolic health
Prosjekt
- Prosjektnummer
- 912063
- Ansvarlig person
- Jørn V. Sagen
- Institusjon
- Helse Bergen HF
- Prosjektkategori
- Åpen prosjektstøtte
- Helsekategori
- Metabolic and Endocrine
- Forskningsaktivitet
- 2. Aetiology, 5. Treatment Developement
Rapporter
Prosjektet tok utgangspunkt i å omprogrammere humane fibroblaster (fra hudbiopsier) til pluripotente stamceller (hPSC) som kunne benyttes til å utvikle modne brune fettceller ved hjelp av ulike differensieringsprotokoller. Dette viste seg å være svært utfordrende og tidkrevende, samt ville gi begrenset materiale for større eksperimenter og som fremtidig behandlingsalternativ. Strategien ble dermed endret til å ta i bruk mesenkymale stamceller (MSC) isolert fra fettvev og dyrke disse opp til et stort antall stamceller til utvikling av brune fettceller. Vi isolerte MSCs fra ulike pasienter, dyrket disse opp og karakteriserte dem ved hjelp av ulike overflatemarkører (flow cytometry). I tillegg karakteriserte vi disse cellene ved deres evne til differensiere til hvite fettceller, bruskceller og benceller etter beskrevne protokoller. Deretter utviklet vi to ulike differensieringsprotokoller for utvikling av brune fettceller basert på eksisterende litteratur. Modne brune fettceller ble så karakterisert ved deres genuttrykk av flere kjente brune fettcellemarkører (kvantitativ PCR) samt proteinmengde av UCP1 – termogenin – som er det sentrale proteinet i brune fettcellers varmeproduksjon. I tillegg ble fettcellenes energiomsetning ved hjelp av Seahorse karakterisert. I tillegg gjennomførte vi en pilotstudie av stamceller fra to ulike pasienter mht. deres uttrykk av 360 ulike overflatemarkører med hensikt til å identifisere kloner av stamceller med størst potensiale for utvikling av aktive brune fettceller.
Resultatet er at vi har en cellemodell som kan benyttes til videre forskning. Dessverre har prosjektet ikke mottatt videre finansiering til videre forskning.
Utvikling av brune fettceller fra mesenkyme stamceller (MSCs) har flere potensielle muligheter forskning og behandling. Stamcellene isolert fra fettvev kan dyrkes opp i laboratoriet og utvikles der til brune fettceller som kan bli transplantert tilbake til pasienten (pasientens egne celler) for å øke energiomsetningen og dermed benyttes til behandling av fedme (vektreduksjon) og type 2 diabetes (blodsukkersenkende effekt). Flere uavklarte forhold eksisterer før dette er mulig, men brune fettcellers rolle i behandling av metabolsk sykdom er svært interessant. I tillegg kan brune fettceller fremstilt i laboratoriet benyttes til ulike studier, blant annet med hensyn til utskillelse av ulike substanser (f.eks. hormoner, adipokiner, cytokiner). Flere av disse substansene kan virke systemisk i kroppen og dermed øke insulinfølsomheten til f.eks. lever og muskulatur. Identifisering av nye substanser med gunstige metabolske effekter kan danne grunnlag for utvikling av nye medikamenter i behandling av type 2 diabetes.
Brune forbrenner fett og sukker og stimulering av disse kan bli et fremtidig behandlingsalternativ for både fedme og type 2 diabetes. Basert på egenutviklede protokoller har vi utviklet human brune fettceller fra stamceller isolert fra fettsugingsmateriale. Disse brune fettcellene brukes til videre studier på faktorer som øker deres aktivitet.Det meste av fettet i kroppen består av hvite fettceller som lagrer overskudd av kalorier fra matinntaket. Imidlertid har vi en langt mindre andel brune og beige fettceller, og disse produserer varme ved å forbrenne fett og sukker. Brune og beige fettceller finnes ikke bare hos nyfødte men også hos voksne. Disse cellene kan aktiveres, og mer kunnskap om dem åpner for nye behandlingsmetoder mot fedme og type 2 diabetes.
I dette prosjektet utvikler vi humane brune fettceller fra stamceller isolert fra fettsugingsmateriale. Antall stamceller fra hver pasient dyrkes opp i laboratoriet for å få en stor mengde av dem til utvikling av brune fettceller. I løpet av 2018 utviklet og karakteriserte vi de brune fettcellene.
Vi har startet et arbeid med å studere ulike kloner av stamceller fra samme pasient for å definere samlinger av spesifikke overflatemarkører som i neste omgang kan benyttes til å selektere de klonene med størst potensiale for utvikling til de mest aktive brune fettceller. Vi undersøker totalt 361 overflatemarkører, og hver enkelt klon tenker vi har en bestemt sammensetning markører. Dermed kan vi identifisere kloner av stamceller med lavest og høyest potensiale for utvikling til aktive brune eller beige fettceller, og vi ønsker med dette å identifisere faktorer som er viktige for denne forskjellen. Med dette kan vi få en dypere forståelse av hvilke faktorer som er viktig for utviklingen av disse fettcelletypene.
Kvinner i fertil alder har mer brunt fett enn menn. Derfor har vi begynt å studere hvordan østrogen og østrogenreseptor regulerer utvikling av og aktiviteten til de brune fettcellene. Vi har mulighet til å analysere svært lave østrogennivåer også intracellulært ved hjelp av egenutviklet høysensitiv LC-MS/MS metode (An Ultrasensitive Routine LC-MS/MS Method for Estradiol and Estrone in the Clinically Relevant Sub-Picomolar Range. Bertelsen BE, Kellmann R, Viste K, Bjørnevik AT, Eikesdal HP, Lønning PE, Sagen JV, Almås B. J Endocr Soc. 2020 Apr 21;4(6)). Ved hjelp av molekylærbiologiske metoder vil vi studere på hvilken måte østrogen fremmer utvikling av brunt fett, og dermed bidra til bedre metabolsk helse.
Brune og beige fettceller forbrenner fett og sukker, og disse cellene kan bli et fremtidig behandlingsalternativ for fedme og type 2 diabetes. I 2019 videreutviklet vi en human brun og beige fettcellemodell basert på stamceller isolert fra fettsugingsmateriale samt igangsatte studier av faktorer som kan regulere fettcellenes utvikling og aktivitet.Det meste av fettet i kroppen består av hvite fettceller som lagrer overskudd av kalorier fra matinntaket. Imidlertid har vi en mindre andel brune og beige fettceller, og disse produserer varme ved å forbruke fett og sukker. Brune og beige fettceller finnes både hos nyfødte og voksne mennesker. Ved å øke antallet av disse cellenes, eller stimulere deres aktivitet, kan vi på sikt tenke oss at dette kan åpne for nye behandlingsmåter mot fedme og type 2 diabetes.
I dette prosjektet har vi utviklet humane brune og beige fettceller fra stamceller isolert fra fettsugingsmateriale. Siden antall stamceller i fettvev er lavt må vi dyrke opp disse i et større antall før de kan benyttes til utvikling av brune og beige fettceller. I løpet av 2019 har vi videreført karakterisering av cellemodellene vi har utviklet med tanke på å utarbeide en metodeartikkel basert på dataene generert fra disse eksperimentene.
Basert på de eksisterende humane fettcellemodellene har vi også gått videre med å studere enkelte faktorer som påvirker aktiviteten til de brune cellene samt i hvilken grad modne hvite fettceller kan omdannes til beige fettceller. Dette er faktorer vi kan tenke oss påvirker cellenes energifabrikker, nemlig mitokondriene. I første omgang undersøker vi genuttrykket av enkelte brune/beige markører i tillegg til cellenes energiomsetning. Ved positive funn vil vi gå videre å studere blant annet antall mitokondrier og deres morfologi (utseende).
Prosjektet utgår fra «The Adipose Stem Cell Research Group» som er en av seks forskningsgrupper i Bergen Stem Cell Consortium, samt forskningsgruppen ved Hormonlaboratoriet, Avdeling for medisinsk biokjemi og farmakologi.
Brune og beige fettceller forbrenner fett og sukker og stimulering av disse kan bli et fremtidig spennende behandlingsalternativ for både fedme og type 2 diabetes. I 2018 karakteriserte vi modne brune og beige fettceller utviklet fra stamceller isolert fra fettsugingsmateriale med mål om publisering av dataene i en metodeartikkel i 2019.Det meste av fettet i kroppen består av hvite fettceller som lagrer overskudd av kalorier fra matinntaket. Imidlertid har vi en langt mindre andel brune og beige fettceller, og disse produserer varme ved å forbrenne fett og sukker. Brune og beige fettceller finnes ikke bare hos nyfødte men også hos voksne. Disse cellene kan aktiveres, og mer kunnskap om dem åpner for nye behandlingsmetoder mot fedme og type 2 diabetes.
I dette prosjektet utvikler vi humane brune og beige fettceller fra stamceller isolert fra fettsugingsmateriale. Siden antall stamceller i fettvev er lavt må vi dyrke dem opp i laboratoriet for å øke antallet før de benyttes til utvikling av brune og beige fettceller. I løpet av 2018 har vi karakterisert de brune og beige fettcellene med tanke på genuttrykk og proteinmengde samt undersøkt energiomsetningen ved hjelp av en funksjonell metode. Vi fant en tydelig økning av genuttrykket og proteinmengden av kjente markører på brune og beige fettceller og cellene hadde en tydelig økning i energiomsetningen sammenlignet med kontrollceller. Det vil bli utarbeidet en egen metodeartikkel basert på dataene generert fra disse eksperimentene.
I tillegg startet vi et nytt arbeid for å studere om ulike kloner av stamceller fra samme pasient uttrykker ett definert samling av spesifikke overflatemarkører som i neste omgang kan benyttes til å selektere de klonene med størst potensiale for utvikling til modne brune eller beige fettceller karakterisert ved høy energiomsetning. Vi undersøker totalt 361 overflatemarkører, og hver enkelt klon tenker vi har en bestemt sammensetning markører. Dermed kan vi identifisere de klonene av stamceller med henholdsvis lavest og høyest potensiale for utvikling til aktive brune eller beige fettceller, og vi ønsker med dette å identifisere faktorer som er viktige for denne forskjellen. Med dette kan vi få en dypere forståelse av hvilke faktorer som er viktig for utviklingen av brune og beige fettceller.
Prosjektet ble presentert med poster ved Keystone Symposia (Organ Crosstalk in Obesity and NAFLD, Keystone, USA) og oral presentasjon Fedmeforskningsdagene, Bodø (prosjektmedarbeider Olivera Bozickovic). Prosjektleder presenterte prosjektet i seminar ved UTHealth, McGoverns Medical School, Center for Metabolic & Degenerative Diseases, Houston Texas.
Prosjektet utgår fra «The Adipose Stem Cell Research Group» som er en av seks forskningsgrupper i den forskningsstrategiske satsningen Bergen Stem Cell Consortium.
Brune fettceller forbrenner sukker og fett i motsetning til de hvite som lagrer overskudd av kalorier. I 2017 har vi utviklet metoder for å isolere og karakterisere stamceller fra fettvevsmateriale, samt utarbeidet protokoller for differensiering av stamcellene til brune fettceller som vil danne grunnlag for konkrete prosjekter fremover.Det meste av fettet i kroppen består av hvite fettceller som lagrer energi. Imidlertid har vi en langt mindre andel brune fettceller, og disse lager varme ved å forbrenne sukker og fett. Nylig ble det vist at brune fettceller eksisterer hos voksne mennesker, og mer kunnskap om disse cellene kan gi oss mulighet til å utvikle nye måter til behandling av fedme og type 2 diabetes.
I dette prosjektet tar vi sikte på å utvikle humane brune fettceller for å studere faktorer som øker deres aktivitet samt identifisere hormoner (adipokiner) som de skiller ut. Slike adipokiner kan ha en gunstig virkning med tanke på blant annet insulinfølsomheten i andre vev og organer.
Vi har i løpet av det siste året utviklet et panel av eksperimenter der vi kan isolere stamceller som finnes i fettvevet (Ad-MSC). Karakterisering av stamceller består i: 1) klonal ekspansjon og adherering til plastoverflate (celleskål); 2) differensiering til hvite fettceller, brusk- og benceller; 3) undersøke cellenes overflatemarkører ved hjelp av flow cytometri. Vi har utarbeidet protokoller for å bruke disse stamcellene til å utvikle brune fettceller, og ved hjelp av molekylærbiologiske metoder har vi verifisert at vi har brune fettceller. Stamceller isolert fra ulike personer har sannsynlig en betydelig variasjon i evnen til å differensiere til brune fettceller, som betyr at vi trolig må innhente materiale fra minst 15-20 personer i kommende studier når vi ønsker å se nærmere på faktorer som påvirker utvikling og aktivering av brune fettceller.
Prosjektet utgår fra «The Adipose Stem Cell Research Group» som er en av seks forskningsgrupper i den forskningsstrategiske satsningen Bergen Stem Cell Consortium.
Prosjektet hadde brukermedvirkning i utviklingen av prosjektet der det ble presentert etter at bruker ble invitert til forskningsgruppen og aktuelle prosjekter ble presentert.
Overvektkirurgi har god effekt på vektreduksjon. Medisinsk behandling av fedme har tatt sikte på å regulere appetitten eller redusere opptak av næringsstoffer via tarmen uten særlig gode langtidsresultater. Farmakologisk aktivering av kroppens egne brune fettceller kan derfor vise seg å være et nytt behandlingsprinsipp mot fedme og type 2 diabetes.Det meste av fettet i kroppen vår består av hvite fettceller som lagrer energi. Imidlertid har vi en langt mindre andel fettceller som kalles brune fettceller, og disse lager varme ved å forbrenne både sukker og fettsyrer. Det har lenge vært kjent at vi i nyfødtperioden har depoter av brunt fettvev, men i mange år trodde man at disse depotene ble tilbakedannet kort tid etter fødselen. Nylig ble det vist at brune fettceller eksisterer hos voksne mennesker og disse kan aktiveres. Kulde er det signalet vi kjenner til som i størst grad kan aktivere de brune fettcellene. I dette prosjektet tar vi sikte på å utvikle humane brune fettceller til eksperimentelle forsøk både i celleskåler og i dyreforsøk. Fra hudbiopsier tatt fra normal- og overvektige individer kan vi omprogrammere fibroblastene til humane pluripotente stamceller (hPSC). Fra fettsugingsmateriale kan vi isolere en andel celler kalt mesenkymale stamceller (Ad-MSCs). Begge disse stamcellemodellene vil vi bruke til å utvikle brune fettceller ved hjelp av ulike reagenser. Når modellene er verifisert til å være brune fettceller vil vi identifisere nye faktorer som kan aktivere de modne brune fettcellene, og se nærmere på mekanismene bak dette. Vi håper at denne kunnskapen kan bidra til utvikling av nye medikamenter i behandlingen av fedme og type 2 diabetes. Ny kunnskap innen dette feltet kan også ha en stor betydning i forståelsen av arvelighet av metabolsk sykdom. En bred fenotypisk karakterisering cellemodellene står sentralt i forståelsen av den biologiske og fysiologiske rollen av brune fettceller. Prosjektet utgår fra «The Adipose Stem Cell Research Group» som er en av seks forskningsgrupper i den forskningsstrategiske satsningen Bergen Stem Cell Consortium 2015-2019.
Deltagere
- Thomas Aquinas Aloysius Prosjektdeltaker
- Maren Hoff Austgulen Prosjektdeltaker
- Gunnar Mellgren Prosjektdeltaker
- Johan Fernø Prosjektdeltaker
- Margit Solsvik Prosjektdeltaker
- Linn Skartveit Prosjektdeltaker
- Olivera Bozickovic Prosjektdeltaker
- Jørn V. Sagen Prosjektleder
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest