Elucidating the missing heritability of Parkinson`s disease: identification of novel molecular pathways for development of specific biomarkers of disease

Prosjektet hadde som hovedmål å bruke genetiske data (eksomsekvensering) fra pasienter med Parkinson sykdom til å identifisere biologiske prosesser med betydning for patogenesen. Det er gjort svært mye forskning på Parkinson sykdom, men selv om man har funnet flere ulike avvik på cellenivå mangler vi den grunnleggende forståelsen av de tilgrunnliggende sykdomsprosessene. I dette forskningsprosjektet så vi på effekten av sjeldne mutasjoner i både gener og grupper av gener med kjente biologiske funksjoner (for eksempel gener som koder for proteiner i sitronsyresyklusen). Vi påviste, i to uavhengige datasett, opphopning av sjeldne mutasjoner i gener som koder for proteiner som inngår i vedlikehold av mitokondrielt DNA. Tidligere forskning har påvist avvik i mitokondrielt DNA hos pasienter med Parkinson sykdom sammenlignet med kontrollpersoner, og vår forskning viser at noe av dette kan forklares av medfødte sårbarheter på DNA-nivå. På sikt håper vi at dette vil kunne bli del av persontilpasset medisin innenfor diagnostikk og behandling av Parkinson sykdom. Tidligere studier har implisert en rekke gener som mulige risikogener ved Parkinson sykdom gjennom analyse av vanlige genetiske polymorfismer. For å se om sjeldne varianter også kunne være sykdomsdrivende i disse genene gjorde vi en målrettet analyse som ikke avdekket signifikante forskjeller mellom pasienter og kontroller her. For persontilpasset medisin vil derfor de vanlige polymorfismene være viktigere i akkurat disse genene. Det siste målet med prosjektet var å identifisere genetiske markører med relevans for sykdomsprogresjon og bivirkninger av behandling. Selv om vi hadde flere spennende preliminære resultater lykkes vi ikke å generere signifikante funn i denne delen av prosjektet. Dette prosjektet hadde som mål å bruke genetiske data til å identifisere de underliggende sykdomsprosessene ved Parkinson sykdom. Våre resultater viser en sammenheng mellom genetiske mutasjoner og utvikling av sykdom, da særlig i gener som har betydning for mitokondrienes funksjon. Parkinson sykdom kjennetegnes av høy heterogenitet i både det kliniske bildet, respons på behandling og progresjon over tid. De motoriske symptomene vil i tidlig forløp typisk kunne behandles godt, mens vi har mindre å stille opp med for ikke-motoriske plager. Vi mener at persontilpasset medisin er fremtiden for behandlingen av Parkinson sykdom, der kliniske og biologiske data ved diagnosetidspunktet vil kunne benyttes for å subklassifisere pasienter til ulike behandlingsalgoritmer. Våre undersøkelser viser at genetiske data har et stort potensiale til å kunne benyttes i denne typen analyser. Subklassifisering vil også bidra til målrettede utprøvinger av forebyggende/sykdomsmodifiserende medikamenter i kliniske studier, der pasienter med påviste mutasjoner i gitte biologiske nettverk vil kunne være mer aktuelle for én type forebyggende behandling enn andre.