A study on cellular metabolism as potential driver of cancer therapy resistance

Forandring i metabolisme er anerkjent som et nøkkelkjennetegn i kreftutvikling. Metabolske forandringer er også avgjørende for utvikling av behandlingsresistens hos kreftcellene. For å kunne motstå behandling, må kreftcellene forandre seg for å overleve og kunne fortsette å dele seg. I dette prosjektet har vi jobbet med å utforske grunnleggende cellefunksjoner relatert til metabolisme, inkludert energiproduksjon og biosyntese. Disse funksjonene vil være avgjørende for at kreftcellene kan utvikle behandlingsresistens. Behandlingsresistens er per i dag en uoverkommelig utfordring i kreftmedisin. Hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), ser man en initial god respons ved bruk av epidermal vekstfaktor reseptor tyrosine kinase hemmere (EGFR-TKI) som en del av behandlingsregime. Dessverre, virker denne behandlingen bare en stund og utvikling av behandlingsresistens er et kjent fenomen i denne krefttypen. Vi har avdekket at genetisk profil knyttet opp mot nøkkelfunksjoner i cellens metabolisme er forskjellig i kreftvev enn i normalt vev fra samme pasienter. Disse analysene ble utført i to uavhengige, offentlig tilgjengelige kohorter fra lungekreft pasienter, en fra TCGA og en fra GEA. Basert på disse funnene har vi gjort funksjonelle studier i en cellemodell som vi har etablert på laboratoriet lokalt. Cellemodellen gir muligheter til å studere forandringer som skjer i lungekreft celler under utvikling av resistens mot EGFR-TKI. Den metabolske profilen som ble avdekket fra TCGA og GEA analyser bekreftet våre teorier om at pyurvat dehydrogenase kinase kinetikken var forandret i kreftvev. Vi valgte derfor å bruke Dichloroacetate (DCA), et medikament som blir brukt per i dag i klinikken for behandling av acidose. DCA hemmer pyurvat dehydrogenase kinase (PDHK), som førere til at ende produktet i glykolysen, pyurvat, blir oksidert i cellenes mitokondrier i stede for å bli fermentert til laktat. Kreftceller er spesielt sensitiv til dette skiftet, både fordi de benytter seg av laktat og NAD+ som produseres i nedbryting av pyruvat til laktat, men også fordi reaktive oksygen derivat/antioksidant balansen blir forstyrret ved oksideringen. Vi finner at behandling med DCA i kombinasjon med EGFR-TKI og/eller radioaktiv bestråling, som også utgjør en del av behandlingsregime for lungekreftpasienter, gjør at kreftcellene ikke klarer å utvikle resistens til EGFR-TKI. Disse funnene er nå publisert (se forskningsproduksjon). Ved mitt opphold på Universitetet i Bordeaux, brukte vi CrisprCas9 teknologi til å bekrefte hvordan funksjonen til PDHK er involvert i kreftutvikling. Ved Universitetet i Bordeaux har mine samarbeidspartnere etablert en glioblastoma xenograft musemodell. Vi slo ut PDHK i primærceller isolert fra en glioblastoma svulst, ved bruk av CrisprCas9 teknologi. Vi har det siste året utført en rekke in vitro tester av cellene, samt in vivo forsøk hvor mus er blitt injisert med PDHK KO celler intrakranielt. Preliminære resulterer viser at mus injisert med disse cellene er mer sensitiv til radioaktiv stråling, enn mus injisert med kontroll celler. Etter en invitasjon fra journalen Cancers, planlegger vi å sende inn artikkel med disse resultatene i mars 2022. Ettersom mitt prosjekt er et basalforskningsprosjekt, vil ikke konsekvensene for helsetjenesten være direkte på nåværende tidspunkt. Men, som resultatene av artiklene publisert fra dette prosjektet viser, er det sannsynlig at målrettet terapi som forstyrrer kreftcellens metabolisme vil bidra til at tradisjonell kreftmedisin kan få bedre effekt og at flere pasienter kan helbredes. Spesielt den vitenskaplige artikkelen som planlegges å sendes inn til fagfellevurdering i journalen Cancers i mars 2022, hvor pre-kliniske dyremodeller inngår som en del av forskningen, vil ha mulig innflytelse på fremtidig kliniske utprøvinger rettet mot pyruvatmetablisme. For begge de to kreftformene som har vært en del av prosjektet, nemlig ikke-småcellet lungekreft og glioblastoma i dette prosjektet, er det svært viktig med nye og effektive behandlingsregimer.