Tidlig aldring, kronisk sår og blindhet. Hva sjeldne arvelige tilstander kan lære oss om nye behandlingstilnærminger.

Karnydannelse på hornhinnen er et betydelig helseproblem som fører til lokal irritasjon og redusert syn. I USA alene er det anslått at 1.4 millioner er rammet. Vår forståelse for mekanismene som ligger bak slik karnydannelse er mangelfull og behandlingstilbudet begrenset. Vi har derfor over tid jobbet målrettet med arvelige tilstander hvor karnydannelse opptrer for å identifisere gener som kan være viktige i sykdomsutviklingen. Pasientene det gjelder er vanligvis født helt friske, men utvikler blindhet i ung alder grunnet karinnvekst over hornhinnen. I tillegg kan de ha andre problemer som tidlig aldring, lipodystrofi, kroniske sår og kontrakturer i fingre. Etablert behandling er i dag symptomatisk og tross kirurgi, systemisk og lokal behandling utvikler sykdommene seg. Vi har derfor hatt stort fokus på å bedre pasientbehandling i form av persontilpasset medisin. Vi har funnet flere nye sykdomsfremkallende gener hos pasienter med disse tilstandene, to av disse er reseptor tyrosin kinasene (RTKene) PDGFRB og DDR2. I normalt vev er disse kinasene er vanligvis ”skrudd av”, men kan bli «skrudd på» (aktivert) ved fysiologiske prosesser som sårtilheling, og ved patologiske prosesser som kreftutvikling. Mutasjonene vi har funnet i PDGRB (3 varianter) og DDR2 (2 varianter) gir alle aktivering av kinasene. Dette gir en konstant signaloverføring som er et nøkkelpunkt i sykdomsutviklingen. Mens vi foreløpig er de eneste som har koblet human sykdom til slike aktiverende mutasjoner i DDR2 har også andre funnet aktiverende mutasjoner i PDGFRB. Selv om tilstandene hver for seg er sjeldne regner vi med at rundt 500 personer i Europa har en aktiverende PDGFRB variant. To av genforandringene vi har funnet i PDGFRB er lokalisert i samme posisjon (kodon) men fører til utvikling av totalt ulike sykdomsbilder. N666S substitusjonen gir et svært alvorlig sykdomsbilde med tidlig aldring, acroosteolyse, kroniske sår og lipodystrofi. En annen substitusjon, i samme kodon (N666Y) fører til aggressiv karinnvekst på hornhinnen som gir blindhet i ung alder. Pasientene utvikler senere keloider på fingre og tær men er ellers friske. Vi la merke til at denne tilstanden rammer deler av kroppen som har en lavere temperatur enn 37°C. Hornhinnens gjennomsnittlige temperatur er for eksempel 32°C. Vi kunne vise at N666Y varianten var temperatursensitiv. Det vil si at høy grad av aktivering av PDGFRB kun var til stede ved slike fysiologisk lavere temperaturer. I motsetning førte N666S varianten til høy tilstedeværelse av aktivert PDGFRB og nedstøms signaloverføring uavhengig av temperatur. Dette viser at temperaturavhengig autoaktivering av PDGFRB kan forklare de slående ulike kliniske bilder ved aminosyre substitusjoner i N666 av PDGFRB. Dette er den første temperaturavhengige mutasjon som er funnet i en reseptor tyrosin kinase. Det er et stort behov for å bedre behandlingstilbudet til denne pasientgruppen som nå kun får symptomatisk behandling. At vi kjenner de sykdomsfremkallende genforandringene har åpnet opp nye behandlingsmuligheter. Det finnes en rekke RTK inhibitorer til bruk primært i kreftbehandling. Vi har funnet RTK inhibitorer som hindrer aktivering av kinasen som skjer som følge ved de ulike genforandringene og normaliserer nedstøms signaloverføring. Vi, og andre, har derfor tilbudt slike medikamenter til pasientene «off-label». Dette er for en stor del upubliserte data men vi ser at enkelte pasienter har en slående effekt på behandlingen, mens andre responderer lite eller ikke i det hele tatt. I tillegg til ulike sensitivitet for de ulike medikamentene er det kjent at ved systemisk administrasjon av legemidler når lite medikament hornhinnen. Vi har fått midler fra Norges forskningsråd til et innovasjonsprosjekt for å utvikle øyedråper til å behandle karinnvekst hos pasienter med aktiverende PDGFRB mutasjoner. Sykdommene vi arbeider med er sjeldne. WHO anslår at det er mellom 5000 og 8000 slike sjeldne sykdommer i verden. Selv om hver enkelt av disse rammer kun få pasienter vil rundt 1 av 15 personer få en slik sjelden sykdom. Dette utgjør rundt 30 millioner i Europa og utgjør således et stort folkehelseproblem. Det har derfor de siste år vært et prioritert område, både for WHO, EU og USA, å øke kunnskap om og bedre behandling av slike sykdommene. For å bedre internasjonalt samarbeid om pasientene ble blant annet The International Rare Diseases Research Consortium etablert i 2011 på initiativ fra EU og USAs National Institute of Health. Dette er blant tiltakene som har ført til at flere produkter har blitt godkjent til bruk for behandling av ulike sjeldne sykdommer (i EU over 70 produkter for rundt 45 indikasjoner). Fordi det er svært kostbart å utvikle nye medikamenter er det stor interesse for å bruke allerede utviklede, og ferdig testede, medikamenter. Enten ved å bruke dem til en annen indikasjon enn de primært er utviklet for, slik tilfelle er ved bruk av reseptor tyrosin kinaser ved tilstandene vi arbeider med. Et annet alternativ kan være å reformulere medikamentet, slik vi gjør når vi utvikler øyedråper ut fra et allerede tilgjengelig legemiddel. Pasientene vi arbeider med er vanligvis født friske men utvikler svært alvorlig sykdom over tid. Dette gir et terapeutisk vindu hvor sykdom kan forhindres. Dette vil ha stor betydning for pasientene, deres familier, men også for deres mulighet til å få et vanlig liv med deltagelse i arbeidsliv. Vi har sett at flere av pasientene som er tilbudt behandling har responert svært godt, tross langt kommet sykdom. Vår forskning har allerede bidratt til bedre behandling av pasientene. Dersom øyedråpene vi utvikler er effektive i en dyremodell vil de bli tilbud pasienter «on compassionate grounds» om i overkant av 2 år. For affiserte barn, også i Norge, gir dette et håp om å kunne bevare synet. Forskningsprosjektet har således allerede endret behandling av pasientene. Det har videre et stort potensiale til å gjøre behandlingstilbudet mer målrettet, effektivt og mindre ressurskrevende i fremtiden. Det er også mulig dette vil kunne ha effekt på mer hyppig forekommende, ikke arvelige, former for karinnvekst på hornhinne.