eRapport

Impact of intratumour heterogeneity on metastatic propensity

Prosjekt
Prosjektnummer
912175
Ansvarlig person
Stian Knappskog
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Åpen prosjektstøtte
Helsekategori
Cancer
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2020 - sluttrapport
Prosjektet har resultert i oppdagingar av sentrale aspekt ved intratumor heterogenitet i kreft. Dette gjeld både for heterogenitet i primærtumorar, dvs heterogenitet som oppstår i tidsrommet frå carcinogenese til diagnose, og for heterogenitet mellom primærtumor og metastasar, samt heterogenitet mellom metastasar. For primærtumorar har vi funne at eit fåtall er genetisk homogene. Blandt dei som har utbredt heterogenitet, ser vi to hoved-typar: Tumorar der subklonar ligg geografisk avgrensa, som "gode naboar", og tumourar der subklonane vekst infiltrerande i kvarandre. Denne heterogeniteteten, og heterogenitet mellom metastser har vi nytta til kunne knytte heterogenitet per se opp mot tumour evolusjon og seleksjoon av subklonar i pasientar over tid. Vi har funne at hovedtyngden av mmutasjonar i primærtumourar er i gen som er "klassiske" kreftgen, medan i den metastatsike setting, tilleignar tumorane seg mutasjonar frå eit langt breiare spekter av gen, inkludert gen som generelt sjeldan er mutert i kreft. Vi har fvidare funne at genetisk heterogenitet ikkje berre er relatert til mutasjonar i form av punktmutasjonar og indels, men også gjeld større kopitallsenrdingar. Prosjektet har gjort funn som vil ha konsekvensar for framtidig bruk av genetisk informasjon i behandlig av kreftpasientar. Først og fremst har vi funne at dei viktigaste drivar mutasjonane i ein pasient sin kreftsjukdom vanligvis oppstår tidlig, og at biopsiar frå primærtumor derfor gir eit godt bilde av kva for biomarkørar som er dei mest aktuelle å nytte i samband med behandlingsvalg. Vi har også valdiert viktige funn frå andre grupper, som visar eg enkelt mutasjonar er assosiert med resistensutvikling mot gitte medikament. Såleis har prosjektet bidrege til å gi eit betre grunnlag for å unngå bruk av medikament som ein kan forutseie ikkje vil virke, til gitte pasientgrupper.
2019
Prosjektet fokuserer på genetiske mekanismar som driv evolusjon i kreftsvulstar. Vi ser på utviklinga av ulike typar subklonar (dvs sub-populasjonar av kreftceller) gjennom sjukdomsforløpet, heilt tilbake frå initiering av sjukdom via diagnose tidspunkt, til sein metastatisk sjukdom.Resultata så langt i prosjektet er ei langt bedre forståing av evolusjonen av kreftsvulstar, frå primær sjukdom til metastaser, og kva for mekanismar som gjer seg gjeldande mtp dynamikk mellom ulike subklonar av kreftceller ved etablert sjukdom. Prosjektet har, vha sitt grunnleggjande desgin kunne peike på slik mekanismar både ved progresjon frå tidlig (ikkje detekterbar) sjukdom til diagnosetidspunkt, og ikkje minst vidare frå primær sjukdom fram mot metastatisk sjukdom. Prosjektet har påvist ulik grad og ikkje minst ulike geografisk struktur på subklon-samansettinga i kreftsvulstar, på ein ny svært presis måte vha å nytte ny og avansert teknologi for genanalyser (massive parallel sequencing / next generation sequencing). Funna i prosjektet har bidratt til å danne frunnlaget for framtidig utprøving og bruk av langt meir persontilpassa behandling ved kreftsjukdom, noko det p.t er eit stort behov for, samt ei stor forventning til frå både myndigheter, pasientar og samfunnet forøvrig. Samtidig er den type informasjon som projektet har framskaffa svært viktig mtp å begrense bruk av kostbar behandlig til dei pasientane som faktisk har effekt av den aktuelle behandling, og dermed spare kostnader og bivirkningar ved å unngå bruk av behnadling som ikkje virkar.
2018
Intratumour heterogeneity is a major characteristic of most cancers. The clinical importance of heterogeneity is poorly understood. The present project aims to characterize how intratumour heterogeneity influences metastatic propensity and response to cancer therapy.Merging evidence has shown intratumour heterogeneity to be a major characteristic of most cancers. The clinical importance of heterogeneity is poorly understood, but assumed to play a major role with respect to metastatic risk, growth rate as well as chemoresistance. The aim of the present project is to characterize how intratumour heterogeneity influences metastatic propensity and response to cancer therapy. In the present project, we are collecting biopsies from multiple loci within primary tumours of breast- and colon cancer patients, as well as positive lymph nodes from the same patients. These samples will be genetically characterized in detail by state of the art massive parallel sequencing in order to assess intratumour heterogeneity and the clonal relationship between tumor cells in the lymph node and different regions of the primary tumour. This will enable us to assess the impact of intratumor heterogeneity on the metastatic process and to pinpoint the genetic characteristics of tumour cells that are starting to spread. The results may potentially have strong impact on our biological understanding of cancer in general, but in particular for future therapy design: Enabling characterization and therapeutic targeting of cellular subclones with metastatic potential in the primary tumours, may change diagnostics as well as treatment algorithms. Ongoing work includes preparation of material (DNA) for wet-lab analyses as well as informatcis analyses of genrated sequence data.
2017
Intratumour heterogeneity is a major characteristic of most cancers. The clinical importance of heterogeneity is poorly understood. The present project aims to characterize how intratumour heterogeneity influences metastatic propensity and response to cancer therapy.Merging evidence has shown intratumour heterogeneity to be a major characteristic of most cancers. The clinical importance of heterogeneity is poorly understood, but assumed to play a major role with respect to metastatic risk, growth rate as well as chemoresistance. The aim of the present project is to characterize how intratumour heterogeneity influences metastatic propensity and response to cancer therapy. In the present project, we are collecting biopsies from multiple loci within primary tumours of breast- and colon cancer patients, as well as positive lymph nodes from the same patients. These samples will be genetically characterized in detail by state of the art massive parallel sequencing in order to assess intratumour heterogeneity and the clonal relationship between tumor cells in the lymph node and different regions of the primary tumour. This will enable us to assess the impact of intratumor heterogeneity on the metastatic process and to pinpoint the genetic characteristics of tumour cells that are starting to spread. The results may potentially have strong impact on our biological understanding of cancer in general, but in particular for future therapy design: Enabling characterization and therapeutic targeting of cellular subclones with metastatic potential in the primary tumours, may change diagnostics as well as treatment algorithms. Ongoing work includes identification of patients to include, collection of material (establishment of biobank), preparation of material (DNA) for analyses as well as initial wet-lab analyses.

Brukermedvirkning i prosjektet er gjennomført som skildra i prosjektbeskrivelsen ved søknad. I korte trekk,inkluderer dette at eit veletablert brukerpanel (user advisory board) beståande av representantar for pasientorganisajonane har regelmessige møter med oss som leiar forskningsaktiviteten. På desse møta vert representantane informert om progresjon i prosjektet og vidare planar både for dette og andre aktuelle prosjekt vert diskutert. Herunder kjem representantane med sine innspel til evt. endringar etc. frå eit brukarperspektiv.

Vitenskapelige artikler
Eikesdal HP, Yndestad S, Elzawahry A, Llop-Guevara A, Gilje B, Blix ES, Espelid H, Lundgren S, Geisler J, Vagstad G, Venizelos A, Minsaas L, Leirvaag B, Gudlaugsson EG, Vintermyr OK, Aase HS, Aas T, Balmaña J, Serra V, Janssen EAM, Knappskog S, Lønning PE

Olaparib monotherapy as primary treatment in unselected triple negative breast cancer.

Ann Oncol 2021 02;32(2):240-249. Epub 2020 nov 24

PMID: 33242536

Poduval DB, Ognedal E, Sichmanova Z, Valen E, Iversen GT, Minsaas L, Lønning PE, Knappskog S

Assessment of tumor suppressor promoter methylation in healthy individuals.

Clin Epigenetics 2020 Aug 28;12(1):131. Epub 2020 aug 28

PMID: 32859265

Poduval D, Sichmanova Z, Straume AH, Lønning PE, Knappskog S

The novel microRNAs hsa-miR-nov7 and hsa-miR-nov3 are over-expressed in locally advanced breast cancer.

PLoS One 2020;15(4):e0225357. Epub 2020 apr 16

PMID: 32298266

Pedersen L, Panahandeh P, Siraji MI, Knappskog S, Lønning PE, Gordillo R, Scherer PE, Molven A, Teigen K, Halberg N

Golgi-Localized PAQR4 Mediates Antiapoptotic Ceramidase Activity in Breast Cancer.

Cancer Res 2020 06 01;80(11):2163-2174. Epub 2020 apr 14

PMID: 32291319

Pan-cancer analysis of whole genomes.

Nature 2020 02;578(7793):82-93. Epub 2020 feb 5

PMID: 32025007

Forthun RB, Hovland R, Schuster C, Puntervoll H, Brodal HP, Namløs HM, Aasheim LB, Meza-Zepeda LA, Gjertsen BT, Knappskog S, Straume O

ctDNA detected by ddPCR reveals changes in tumour load in metastatic malignant melanoma treated with bevacizumab.

Sci Rep 2019 Nov 25;9(1):17471. Epub 2019 nov 25

PMID: 31767937

Aasen SN, Parajuli H, Hoang T, Feng Z, Stokke K, Wang J, Roy K, Bjerkvig R, Knappskog S, Thorsen F

Effective Treatment of Metastatic Melanoma by Combining MAPK and PI3K Signaling Pathway Inhibitors.

Int J Mol Sci 2019 Aug 29;20(17). Epub 2019 aug 29

PMID: 31470659

Lønning PE, Eikesdal HP, Løes IM, Knappskog S

Constitutional Mosaic Epimutations - a hidden cause of cancer?

Cell Stress 2019 Mar 22;3(4):118-135. Epub 2019 mar 22

PMID: 31225507

Røsland GV, Dyrstad SE, Tusubira D, Helwa R, Tan TZ, Lotsberg ML, Pettersen IKN, Berg A, Kindt C, Hoel F, Jacobsen K, Arason AJ, Engelsen AST, Ditzel HJ, Lønning PE, Krakstad C, Thiery JP, Lorens JB, Knappskog S, Tronstad KJ

Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is associated with attenuation of succinate dehydrogenase (SDH) in breast cancer through reduced expression of

Cancer Metab 2019;7():6. Epub 2019 jun 1

PMID: 31164982

Bischof K, Knappskog S, Hjelle SM, Stefansson I, Woie K, Salvesen HB, Gjertsen BT, Bjorge L

Influence of p53 Isoform Expression on Survival in High-Grade Serous Ovarian Cancers.

Sci Rep 2019 Mar 27;9(1):5244. Epub 2019 mar 27

PMID: 30918304

Smid M, Wilting SM, Uhr K, Rodríguez-González FG, de Weerd V, Prager-Van der Smissen WJC, van der Vlugt-Daane M, van Galen A, Nik-Zainal S, Butler A, Martin S, Davies HR, Staaf J, van de Vijver MJ, Richardson AL, MacGrogan G, Salgado R, van den Eynden GGGM, Purdie CA, Thompson AM, Caldas C, Span PN, Sweep FCGJ, Simpson PT, Lakhani SR, Van Laere S, Desmedt C, Paradiso A, Eyfjord J, Broeks A, Vincent-Salomon A, Futreal AP, Knappskog S, King T, Viari A, Børresen-Dale AL, Stunnenberg HG, Stratton M, Foekens JA, Sieuwerts AM, Martens JWM

The circular RNome of primary breast cancer.

Genome Res 2019 03;29(3):356-366. Epub 2019 jan 28

PMID: 30692147

Choi MH, Mejlænder-Andersen E, Manueldas S, El Jellas K, Steine SJ, Tjensvoll K, Sætran HA, Knappskog S, Hoem D, Nordgård O, Hovland R, Molven A

Mutation analysis by deep sequencing of pancreatic juice from patients with pancreatic ductal adenocarcinoma.

BMC Cancer 2019 Jan 05;19(1):11. Epub 2019 jan 5

PMID: 30611220

Dyrstad SE, Tusubira D, Knappskog S, Tronstad KJ, Røsland GV

Introducing nano-scale quantitative polymerase chain reaction.

Biochem Biophys Res Commun 2018 Dec 02;506(4):923-926. Epub 2018 nov 2

PMID: 30392909

Lønning PE, Knappskog S

BRCA1 methylation in newborns: genetic disposition, maternal transfer, environmental influence, or by chance only?

Clin Epigenetics 2018 Oct 22;10(1):128. Epub 2018 okt 22

PMID: 30348217

Birkeland E, Zhang S, Poduval D, Geisler J, Nakken S, Vodak D, Meza-Zepeda LA, Hovig E, Myklebost O, Knappskog S, Lønning PE

Patterns of genomic evolution in advanced melanoma.

Nat Commun 2018 07 10;9(1):2665. Epub 2018 jul 10

PMID: 29991680

Bischof K, Knappskog S, Stefansson I, McCormack EM, Trovik J, Werner HMJ, Woie K, Gjertsen BT, Bjorge L

High expression of the p53 isoform γ is associated with reduced progression-free survival in uterine serous carcinoma.

BMC Cancer 2018 Jun 25;18(1):684. Epub 2018 jun 25

PMID: 29940909

Lønning PE, Berge EO, Bjørnslett M, Minsaas L, Chrisanthar R, Høberg-Vetti H, Dulary C, Busato F, Bjørneklett S, Eriksen C, Kopperud R, Axcrona U, Davidson B, Bjørge L, Evans G, Howell A, Salvesen HB, Janszky I, Hveem K, Romundstad Pr, Vatten LJ, Tost J, Dørum A, Knappskog S

White Blood Cell BRCA1 Promoter Methylation Status and Ovarian Cancer Risk.

Ann Intern Med 2018 03 06;168(5):326-334. Epub 2018 jan 16

PMID: 29335712

Gansmo LB, Romundstad P, Hveem K, Vatten L, Nik-Zainal S, Lønning PE, Knappskog S

APOBEC3A/B deletion polymorphism and cancer risk.

Carcinogenesis 2018 02 09;39(2):118-124.

PMID: 29140415

Gansmo LB, Bjørnslett M, Halle MK, Salvesen HB, Romundstad P, Hveem K, Vatten L, Dørum A, Lønning PE, Knappskog S

MDM2 promoter polymorphism del1518 (rs3730485) and its impact on endometrial and ovarian cancer risk.

BMC Cancer 2017 02 03;17(1):97. Epub 2017 feb 3

PMID: 28158999

Yndestad S, Austreid E, Knappskog S, Chrisanthar R, Lilleng PK, Lønning PE, Eikesdal HP

High PTEN gene expression is a negative prognostic marker in human primary breast cancers with preserved p53 function.

Breast Cancer Res Treat 2017 May;163(1):177-190. Epub 2017 feb 17

PMID: 28213783

Helwa R, Heller A, Knappskog S, Bauer AS

Tumor cells interact with red blood cells via galectin-4 - a short report.

Cell Oncol (Dordr) 2017 Aug;40(4):401-409. Epub 2017 mar 14

PMID: 28293788

Ju YS, Martincorena I, Gerstung M, Petljak M, Alexandrov LB, Rahbari R, Wedge DC, Davies HR, Ramakrishna M, Fullam A, Martin S, Alder C, Patel N, Gamble S, O'Meara S, Giri DD, Sauer T, Pinder SE, Purdie CA, Borg Å, Stunnenberg H, Van de Vijver M, Tan BK, Caldas C, Tutt A, Ueno NT, Van 't Veer LJ, Martens JW, Sotiriou C, Knappskog S, Span PN, Lakhani SR, Eyfjörd JE, Børresen-Dale AL, Richardson A, Thompson AM, Viari A, Hurles ME, Nik-Zainal S, Campbell PJ, Stratton MR

Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo.

Nature 2017 03 30;543(7647):714-718. Epub 2017 mar 22

PMID: 28329761

Huun J, Gansmo LB, Mannsåker B, Iversen GT, Øvrebø JI, Lønning PE, Knappskog S

Impact of the MDM2 splice-variants MDM2-A, MDM2-B and MDM2-C on cytotoxic stress response in breast cancer cells.

BMC Cell Biol 2017 Apr 17;18(1):17. Epub 2017 apr 17

PMID: 28415963

Yndestad S, Austreid E, Svanberg IR, Knappskog S, Lønning PE, Eikesdal HP

Activation of Akt characterizes estrogen receptor positive human breast cancers which respond to anthracyclines.

Oncotarget 2017 Jun 20;8(25):41227-41241.

PMID: 28476032

Huun J, Lønning PE, Knappskog S

Effects of concomitant inactivation of p53 and pRb on response to doxorubicin treatment in breast cancer cell lines.

Cell Death Discov 2017;3():17026. Epub 2017 mai 22

PMID: 28580174

Yates LR, Knappskog S, Wedge D, Farmery JHR, Gonzalez S, Martincorena I, Alexandrov LB, Van Loo P, Haugland HK, Lilleng PK, Gundem G, Gerstung M, Pappaemmanuil E, Gazinska P, Bhosle SG, Jones D, Raine K, Mudie L, Latimer C, Sawyer E, Desmedt C, Sotiriou C, Stratton MR, Sieuwerts AM, Lynch AG, Martens JW, Richardson AL, Tutt A, Lønning PE, Campbell PJ

Genomic Evolution of Breast Cancer Metastasis and Relapse.

Cancer Cell 2017 Aug 14;32(2):169-184.e7.

PMID: 28810143

Huun J, Gansmo LB, Mannsåker B, Iversen GT, Sommerfelt-Pettersen J, Øvrebø JI, Lønning PE, Knappskog S

The Functional Roles of the MDM2 Splice Variants P2-MDM2-10 and MDM2-∆5 in Breast Cancer Cells.

Transl Oncol 2017 Oct;10(5):806-817. Epub 2017 aug 29

PMID: 28844019

Doktorgrader
Deepak B. Poduval

Studies on sequencing analyses of genetic and epigenetics features in melanoma and breast cancer

Disputert:
desember 2020
Hovedveileder:
Stian Knappskog
Einar Elvbakken Birkeland

Genomic evolution and therapy resistance in melanoma and breast cancer

Disputert:
april 2018
Hovedveileder:
Per Eystein Lønning
Deltagere
  • Halfdan Sørbye Prosjektdeltaker
  • Zuzana Sichmanovà Ph.d.-kandidat
  • Andreas Venizelos Ph.d.-kandidat
  • Gjertrud Titlestad Iversen Prosjektdeltaker
  • Hans Petter Eikesdal Prosjektdeltaker
  • Per Eystein Lønning Prosjektdeltaker
  • Stian Knappskog Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler