eRapport

Regulation and targeting of acute myeloid leukaemia cell proliferation

Prosjekt
Prosjektnummer
912178
Ansvarlig person
Øystein Bruserud
Institusjon
Helse Bergen HF
Prosjektkategori
Åpen prosjektstøtte
Helsekategori
Blood
Forskningsaktivitet
5. Treatment Developement
Rapporter
2019 - sluttrapport
Prosjektet er gjennomført i tråd med den tidligere rapporteringen og innenfor den tidsramme som var planlagt. Annette Brenner har vært ansatt i prosjektstillingen, de resterende midler har gått til prosjektdrift. den Tildelingen har resultert i tre publikasjoner. Man har inndelt pasienter med akutt myelogen leukemi (AML) i to nye undergrupper og har gjort en detaljert biologisk karakterisering av disse to undergruppene. I tillegg har man vist og karakterisert uttrykket av såkalte Toll like receprs på AML cellene. TLR uttrykket varierer mellom pasietene. Man har påvist at både de påviste ulikhetene i vekstegenskaper og TLR uttrykk og intracellulær signalering er assosiert med ririsko for tilbakefall og dermed mulighet for overlevelse.Resultatene kan danne grunnlag for videre undersøkelser med tanke på nye biomarkører eller utprøving av ny målrettet behandling.
2018
Akutt myelogen leukemi (AML) er ein aggressiv blodkreftsjukdom som rammar beinmargen. Gjennomsnittsalderen for pasientar som får påvist sjukdommen er 65-70 år. Det har vore lite framgang i behandlingsresultata dei siste to tiår. Hensiktene med prosjektet har vore å bidra til eit vitskapeleg grunnlag for utvikling av nye behandlingsformer.AML er ein aggressiv kreftsjukdom. Einaste muligheit for å bli frisk er intensiv cellegiftbehandling eventuelt kombinert med stamcelletransplantasjon. Denne terapien er imidlertid ikkje mulig å gjennomføre hos dei eldre pasientane over 70 år. Hensikten med prosjektet har vore å bidra til eit vitskapeleg grunnlag for utvikling av nye framtidige behandlingsformer og forbetring av nåverande behandling gjennom å karakterisere vekstreguleringa i leukemicellene. Annette Brenner har gjennom heile prosjektperioda vore tilsett i den teksniske stillinga slik det var formulert i søkaden. Ho har vore kvalifisert for å arbeide svært sjølvstendig i prosjektet. Reisten av dei økonomiske midlane har vore nytta til prosjektdrift, hovudsakleg reagensinnkjøp. Dette er også i tråd med den opprinnellege søknaden. Gjennomføringa av dei ulike delprosjekta er beskrive nedanfor: 1. Hemming av CDC25 som ein antileukemisk strategi. Ein fekk 20 nye potensielle CDC25 inhibitorar frå samarbeidsparnaren Antonio Lavecchia, Universitetet i Napoli. Desse blei alle testa for hemming av AML cellevekst der ein nytta celler frå 10 pasientar. Hemminga var så svak og vart sett for så få pasientar at ein ikkje ønskte å gå vidare med dette delprosjektet. 2. Ein har gjort eit omfattande arbeid i å karakterisere AML cellers evne til å vekse og utvikle seg over lang tids dyrking utanfor kroppen. Dette er ei evne som ein berre finn for enkelte pasientar, og desse pasientane har ei redusert muligheit for å blir friske med dagens behandling av sjukdommen. Denne evna synest å vere ein uavhengig prognostisk faktor. Vi har karakterisert dei molekylære mekanismane bak denne vekstevna for ei stor gruppe pasientar. Vi har også påvist at leukemicellenes evne til å vekse over lang tid utan å endre seg også indikerer at cellene har stor evne til motstand mot cellegiftbehandling. Dette arbeidet er nyleg publisert i tidsskriftet Cancers i januar 2019: Brenner AK, Aasebø E, Hernandez-Valladares M, Selheim F, Berven F, Grønningsæter IS, Bartaula-Brevik S, Bruserud Ø. The Capacity of Long-Term in Vitro Proliferation of Acute Myeloid Leukemia Cells Supported Only by Exogenous Cytokines Is Associated with a Patient Subset with Adverse Outcome. Cancers (Basel). 2019 Jan 10;11(1). 3. I eit tredje arbeid har ein gjort ei omfattande arbeid når det gjeld å karakterisere dei såkalla Toll like receptors (TLR). Dette er reseptorar som kjenner at bakterier og virus, men dei har også ein naturleg funksjon som regulatorar av cellevekst utan at pasientane har infeksjonar. Desse reseptorane blir også uttrykt på human AML celler, mange ulike TLR molekyl blir uttrykt på leukemicellene samstundes og dei er viktige regulatorar for AML-celleveksten hos eit fleirtal av pasientar. Dette arbeidet vil bli fullført og forhåpentlegvis også publisert i løpet av første halvår 2019, og dei eksperimentelle arbeida vil vere fullført i løpet av første kvartal 2019. 4. Arbeidet med luktreseptorar er inkludert eit større arbeid: Nepstad I, Hatfield KJ, Tvedt THA, Reikvam H, Bruserud Ø. Clonal Heterogeneity Reflected by PI3K-AKT-mTOR Signaling in Human Acute Myeloid Leukemia Cells and Its Association with Adverse Prognosis. Cancers (Basel). 2018 Sep 14;10(9). pii: E332. doi: 10.3390/cancers10090332. Dei andre originalpublikasjonane som er nemnt i rapporten har inkludert i seg eigne kapittel som omtalar regulering av AML cellevekst som ein identifiserbar del av andre vitskapelege problemstillingar.
2017
Akutt myelogen leukemi er en aggressiv kreftform der cellene ofte vil vokse svært raskt og man dermed får et aggressivt sykdomsbilde med raskt forverring. I dette prosjektet undersøker man hva som ligger bak denne raske celleveksten, hvordan denne reguleringer varierer mellom pasienter og hvordan veksten kan hemmes og dermed kontrollere sykdommen.Man har startet alle de delprosjekter som var gjort rede for i den opprinnelige søknaden. Status for det enkelte prosjekt blir gjort rede for nedenfor. 1. Betydningen av Toll like reseptorer (TLR) for reguleringen akutt myelogen leukemi (AML) cellers vekst. Disse reseptorene er blant annet uttrykt på immunsystemets celler og de kan der aktiveres ved at de binder molekyler fra virus eller bakterier. Imidlertid har man også såkalte naturlige ligander; dette er molekyler som naturlig finnes i kroppen og stammer fra kroppens egne celler. Dette betyr at disse reseptorene trolig har en naturlig funksjon i kroppen uavhengig av om man har infeksjoner eller andre pågående immunreaksjoner. De kan dermed fungere som reguleringsmekanismer for cellevekst. I dette delprosjektet har man benyttet et panel av spesifikke ligander for de ulike TLR og sett på deres effekt på AML cellevekst, leukemicellenes evne til å overleve og deres evne til å kommunisere med normale naboceller gjennom frisetting av signalmolekyler. Vi har undersøkt de første 25 pasientene, disse vil detalj-karakteriseres og man vil så undersøke videre en større gruppe pasienter med tanke på med tydeligste effektene. Det gjenstående laboratoriearbeidet regner man med at er ferdig i løpet av første halvår 2018 slik at et manuskript kan være klart i løpet av prosjektperioden. Som en del av dette prosjekter sammenligner vi TLR sin funksjon for AML celler og normale celler. 2. Langtidsvekst av AML celler. Vi har undersøkt 75 pasienter med tanke på AML cellenes evne til å vokse over lang tid uten at andre støtteceller er tilstede. Dette er et assay som gjenspeiler grunnleggende egenskaper ved pasientenes leukemiske stamceller. Selv om den tyngste delen av det eksperimentelle arbeidet er gjort så gjenstår en god del analysearbeid, men det er realistisk at et manuskript kan være klart for innsending i løpet av prosjektperioden. Man kan dele pasientene inn i to undergrupper basert på evne eller manglende evne for langtidsvekst av deres AML celler uten nærvær av ikke-leukemiske støtteceller. 3. Man har gjort de innledende forsøkene med tanke på antiproliferativ effekt av hemmere rettet mot CDC25 som er en regulator av celledelingsprosessen. De er testet på en større gruppe av pasienter, men de viser svært begrenset evne til å hemme AML cellevekst. Dette er den minst lovende delen av prosjektet, man vurderer det som usikkert om man skal gå videre etter de innledende forsøkene og dette prosjektet vil bli lavere prioritert enn de to førstnevnte prosjektene. 4. Andre prosjekter. Man har gjennom studiene av cellevekst også bidratt til andre AML prosjekter som prosjektlederen deltar i. Dette gjelder spesielt studier av signalveien PI3K-Akt-mTOR som har økt aktivitet ved AML. Dette gjenspeiles i at Annette Brenner samt prosjektlederen er med som forfattere på to innsendte publikasjoner. Prosjektmedarbeider Margrethe Honnemyr er medisinerstudent og publikasjonen der hun er førsteforfatter var hennes særoppgave på medisinstudiet.

Prosjektet bygger på godkjent bruk av biobankmateriale. Det er et prosjekt som bygger på laboratoriestudier og når bruken av materialet ble godkjent av etisk komite uten at brukermedvirkning var en forutsetning. Søknadene om støtte fra Kerftforeningen har heller ikke forutsatt brukermmedvirkning. Når vi informerer pasientene og får samtykke til å samle prøver til biobank innebærer dette at hver pasient får en samtale med prosjektleder som også er biobankansvarlig. Denne informasjonen inkluderer også en relativt nøye informasjon om de godkjente prosjekter for biobanken. ut over denne ene samtalem med nøye informasjon og mulighet for spørsmål har man ikke etablert brukermedvirkning.

Vitenskapelige artikler
Brenner AK, Bruserud Ø

Functional Toll-Like Receptors (TLRs) Are Expressed by a Majority of Primary Human Acute Myeloid Leukemia Cells and Inducibility of the TLR Signaling Pathway Is Associated with a More Favorable Phenotype.

Cancers (Basel) 2019 Jul 11;11(7). Epub 2019 jul 11

PMID: 31336716

Bjørnstad R, Aesoy R, Bruserud Ø, Brenner AK, Giraud F, Dowling TH, Gausdal G, Moreau P, Døskeland SO, Anizon F, Herfindal L

A Kinase Inhibitor with Anti-Pim Kinase Activity is a Potent and Selective Cytotoxic Agent Toward Acute Myeloid Leukemia.

Mol Cancer Ther 2019 03;18(3):567-578. Epub 2019 jan 24

PMID: 30679386

Brenner AK, Aasebø E, Hernandez-Valladares M, Selheim F, Berven F, Grønningsæter IS, Bartaula-Brevik S, Bruserud Ø

The Capacity of Long-Term in Vitro Proliferation of Acute Myeloid Leukemia Cells Supported Only by Exogenous Cytokines Is Associated with a Patient Subset with Adverse Outcome.

Cancers (Basel) 2019 Jan 10;11(1). Epub 2019 jan 10

PMID: 30634713

Aasebø E, Hernandez-Valladares M, Selheim F, Berven FS, Brenner AK, Bruserud Ø

Proteomic Profiling of Primary Human Acute Myeloid Leukemia Cells Does Not Reflect Their Constitutive Release of Soluble Mediators.

Proteomes 2018 Dec 20;7(1). Epub 2018 des 20

PMID: 30577422

Brenner AK, Bruserud Ø

S100 Proteins in Acute Myeloid Leukemia.

Neoplasia 2018 Dec;20(12):1175-1186. Epub 2018 okt 23

PMID: 30366122

Nepstad I, Hatfield KJ, Aasebø E, Hernandez-Valladares M, Brenner AK, Bartaula-Brevik S, Berven F, Selheim F, Skavland J, Gjertsen BT, Reikvam H, Bruserud Ø

Two acute myeloid leukemia patient subsets are identified based on the constitutive PI3K-Akt-mTOR signaling of their leukemic cells; a functional, proteomic, and transcriptomic comparison.

Expert Opin Ther Targets 2018 07;22(7):639-653. Epub 2018 jun 22

PMID: 29889583

Nepstad I, Reikvam H, Brenner AK, Bruserud Ø, Hatfield KJ

Resistance to the Antiproliferative In Vitro Effect of PI3K-Akt-mTOR Inhibition in Primary Human Acute Myeloid Leukemia Cells Is Associated with Altered Cell Metabolism.

Int J Mol Sci 2018 Jan 27;19(2). Epub 2018 jan 27

PMID: 29382066

Johansen S, Brenner AK, Bartaula-Brevik S, Reikvam H, Bruserud Ø

The Possible Importance of β3 Integrins for Leukemogenesis and Chemoresistance in Acute Myeloid Leukemia.

Int J Mol Sci 2018 Jan 15;19(1). Epub 2018 jan 15

PMID: 29342970

Tvedt THA, Melve GK, Tsykunova G, Ahmed AB, Brenner AK, Bruserud Ø

Immunological Heterogeneity of Healthy Peripheral Blood Stem Cell Donors-Effects of Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Inflammatory Responses.

Int J Mol Sci 2018 Sep 22;19(10). Epub 2018 sep 22

PMID: 30249022

Honnemyr M, Bruserud Ø, Brenner AK

The constitutive protease release by primary human acute myeloid leukemia cells.

J Cancer Res Clin Oncol 2017 Oct;143(10):1985-1998. Epub 2017 jun 19

PMID: 28631213

Brenner AK, Reikvam H, Rye KP, Hagen KM, Lavecchia A, Bruserud Ø

CDC25 Inhibition in Acute Myeloid Leukemia-A Study of Patient Heterogeneity and the Effects of Different Inhibitors.

Molecules 2017 Mar 11;22(3). Epub 2017 mar 11

PMID: 28287460

Brenner AK, Nepstad I, Bruserud Ø

Mesenchymal Stem Cells Support Survival and Proliferation of Primary Human Acute Myeloid Leukemia Cells through Heterogeneous Molecular Mechanisms.

Front Immunol 2017;8():106. Epub 2017 feb 9

PMID: 28232835

Brenner AK, Aasebø E, Hernandez-Valladares M, Selheim F, Berven F, Bruserud Ø

Rethinking the role of osteopontin in human acute myeloid leukemia.

Leuk Lymphoma 2017 Jun;58(6):1494-1497. Epub 2016 okt 14

PMID: 27739925

Hernandez-Valladares M, Vaudel M, Selheim F, Berven F, Bruserud Ø

Proteogenomics approaches for studying cancer biology and their potential in the identification of acute myeloid leukemia biomarkers.

Expert Rev Proteomics 2017 Aug;14(8):649-663. Epub 2017 jul 27

PMID: 28693350

Deltagere
  • Tor Henrik Anderson Tvedt Ph.d.-kandidat
  • Margrethe Honnemyr Prosjektdeltaker
  • Karen Marie Hagen Prosjektdeltaker
  • Kristin Paulsen Rye Prosjektdeltaker
  • Annette Brenner Prosjektdeltaker
  • Øystein Bruserud Prosjektleder

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til Faglig rapportering, Helse Vest

Personvern  -  Informasjonskapsler