Epimutations in MGMT and MLH1 and risk of cancers of the colon, endometrium and glioblastomas

Epimutations in MGMT and MLH1 and risk of cancers of the colon, endometrium and glioblastomasProspektiv case-control studie som evaluerte effekten av MGMT promoter methylering i hvite blodlegemer på risikoen for utvikling av glioblastom, tykktarmskreft eller høygradig malignt storcellet lymfom hos kvinner. Studiens viste at MGMT promoter methylering ikke var assosiert med utvikling av inoen av disse kreftsykdommene.Vi har tidligere påvist at epimutasjoner i BRCA1 genet er assosiert med økt risiko for bryst / eggstokkreft. MGMT genet er hyppig epimutart i tykktarms- og hjernekreft, samt i enkelte typer av lymfomer. Sammen med den amerikanske Womens Health Initiative-studien har vi undersøkt om epimutasjoner i MGMT i blodprøver predikerer disse kreftformene. Funnet at epimutasjoner i BRCA1 genet i fosterlivet (Lønning JAMA Oncol 2022; Nikolaienko Genome Med 2023) gir opphav til trippel-negativ brysttkreft samt eggstokkreft viste en ny mekanisme for kreftutvikling, og det er nærliggende å anta at tilsvarende epimutasjoner i andre gener kan disponere for andre kreftsykdommer. BRCA1 studien ble gjort i samarbeid med den amerikanske Womens Health Initiative-studien (WHI). I studien over effekten av MGMT methylering nå har vi brukt et tilsvarende nested case-control design for å studere betydningen av epimutasjoner (promoter-methylering) hos friske kvinner for utvikling av tykktarms- og hjernekreft (glioblastomer) samt høygradig maligne lymfomer. Laboratorie-analysene og bioinformatikk på materialet ble gjort blindt; dvs vi kjennte ikke kodene (kreftpasient versus kontroll) før resultatene forelå. Labortorie-analysene ble ferdigstilt utpå våren 2024. Etter oversendelse av kvalitetskontroll-resultatene til WHI mottok vi ID-nøkkel (unblinding), og kunne foreta de statistiske analysene. Resultatene viste at methylering av MGMT i hvite blodceller ikke var prediktivt for risiko for noen av de tre kreftformene som ble undersøkt. I tillegg analyserte vi på betydning av variant-allelet av SNP rs16906252s opp mot krftrisiko. Dette allelet er tidligere vist (og bekreftet i vår studie) å være assosiert med økt risiko for MGMT promoter methylering. Også her var funnet negativt, i det tilstedeværelse av variant-allelet ikke predikerte for risiko for noen av kreftformene. Videre bekreftet omfattende sensitivitetsanalyser med hensyn på ulike områder av MGMT-promotoren de negative funnene. Selv om studien således kom ut med et negativt resultat har den stor betydning for vår videre forståelse av kreftrisiko samt betydningen av MGMT promoter methylering. Studiens unike design (blodprøver mange år før diagnose) sam statistiske styrke gjør at vi nå kan trekke sikre konklusjoner rundt MGMT genets betydning for kreftrisiko. Tross negativt funn er studien med sitt design funnet verdig for og akseptert for publikasjon i det anerkjente tidsskrifet Clinical Epigenetics, der den kommer på trykk i andre kvartal 2025.