eRapport

Komplementsystemets betydning i den generelle inflammasjonsreaksjonen

Prosjekt
Prosjektnummer
SFP 584-07
Ansvarlig person
Tom Eirik Mollnes
Institusjon
Nordlandssykehuset HF
Prosjektkategori
Forskningsprosjekt
Helsekategori
Inflammatory and immune system
Forskningsaktivitet
5. Treatment Development
Rapporter
2009
Komplementsystemet er en del av kroppens forsvarssystem. Det aktiveres ved en rekke sykdommer og bidrar til inflammatorisk vevsskade (”betennelse”). Prosjektet tar sikte på å kartlegge betydningen av komplement for denne reaksjonen med tanke på terapeutisk intervensjon for å redusere vevsskaden.Dyreeksperimentelle studier har vist at komplementaktivering i stor grad er ansvarlig for vevsskaden både ved lokal og generell iskemi/reperfusjon (hjerteinfarkt, traumer, hjerte-lungemaskin), ved transplantatforkastelse og ved autoimmune sykdommer som leddgikt, systemisk lupus erythematosus, betennelser i nervesystemet og ulike glomerulonefritter. Komplementsystemet fungerer i et nettverk sammen med kroppens øvrige kaskadesystemer. Ved sepsis (blodforgiftning) aktiveres disse systemene som et resultat av infeksjon og aktiveringen blir i noen tilfelle så kraftig at homeostasen bryter sammen og det utvikles irreversibelt sjokk som resultat av kaskadeaktiveringen. Vi har utviklet ulike in vitro modeller for å studere komplementaktiveringens betydning for inflammasjonsreaksjonen. I ferskt humant fullblod ser vi på hvordan bakterier aktiverer komplement og hvordan denne aktiveringen bidrar til den øvrige inflammatoriske reaksjonen (sepsis-modell). Tilsvarende studerer vi effekten av ulike kunstige overflater som brukes i medisinsk terapi (hjerte-lungemaskin modell). Nylig har vi også etablert en modell hvor vi studerer effekten av komplementaktivering på endotelceller (modell for kar-skade). Ved hjelp av unike monoklonale antistoffer og peptider som meget spesifikt blokkerer de enkelte komplement faktorer og deres reseptorer, studerer vi i disse modellene effekten av komplementhemming på inflammasjonsreaksjonen for å avdekke mekanismene bak aktiveringen og for å finne egnede hemmere av komplement med tanke på behandling ved sykdommer hvor komplement bidrar til sykdomsutviklingen. Ved anvendelse av ferskt blod fra pasienter med genetiske komplementdefekter har vi i 2009 publisert nye og originale funn som kaster lys over sykdomsmekanismene ved Gram-negativ sepsis utløst av E. coli og N. meningitidis bakteriene.
2008
Komplementsystemet er en del av kroppens forsvarssystem. Det aktiveres ved en rekke sykdommer og bidrar til inflammatorisk vevsskade (”betennelse”). Prosjektet tar sikte på å kartlegge betydningen av komplement for denne reaksjonen med tanke på terapeutisk intervensjon for å redusere vevsskaden.Dyreeksperimentelle studier har vist at komplementaktivering i stor grad er ansvarlig for vevsskaden både ved lokal og generell iskemi/reperfusjon (hjerteinfarkt, traumer, hjerte-lungemaskin), ved transplantatforkastelse og ved autoimmune sykdommer som leddgikt, systemisk lupus erythematosus, betennelser i nervesystemet og ulike glomerulonefritter. Komplementsystemet fungerer i et nettverk sammen med kroppens øvrige kaskadesystemer. Ved sepsis (blodforgiftning) aktiveres disse systemene som et resultat av infeksjon og aktiveringen blir i noen tilfelle så kraftig at homeostasen bryter sammen og det utvikles irreversibelt sjokk som resultat av kaskadeaktiveringen. Vi har utviklet ulike in vitro modeller for å studere komplementaktiveringens betydning for inflammasjonsreaksjonen. I ferskt humant fullblod ser vi på hvordan bakterier aktiverer komplement og hvordan denne aktiveringen bidrar til den øvrige inflammatoriske reaksjonen (sepsis-modell). Tilsvarende studerer vi effekten av ulike kunstige overflater som brukes i medisinsk terapi (hjerte-lungemaskin modell). Nylig har vi også etablert en modell hvor vi studerer effekten av komplementaktivering på endotelceller (modell for kar-skade). Ved hjelp av unike monoklonale antistoffer og peptider som meget spesifikt blokkerer de enkelte komplement faktorer og deres reseptorer, studerer vi i disse modellene effekten av komplementhemming på inflammasjonsreaksjonen for å avdekke mekanismene bak aktiveringen og for å finne egnede hemmere av komplement med tanke på behandling ved sykdommer hvor komplement bidrar til sykdomsutviklingen.
Vitenskapelige artikler
Nielsen Erik Waage, Hellerud Bernt Christian, Thorgersen Ebbe Billmann, Castellheim Albert, Pharo Anne, Lindstad Julie, Tønnessen Tor Inge, Brandtzaeg Petter, Mollnes Tom E

A new dynamic porcine model of meningococcal shock.

Shock 2009 Sep;32(3):302-9.

PMID: 19174740

Castellheim A, Brekke O-L, Espevik T, Harboe M, Mollnes T E

Innate immune responses to danger signals in systemic inflammatory response syndrome and sepsis.

Scand J Immunol 2009 Jun;69(6):479-91.

PMID: 19439008

Lappegård Knut Tore, Christiansen Dorte, Pharo Anne, Thorgersen Ebbe Billmann, Hellerud Bernt Christian, Lindstad Julie, Nielsen Erik Waage, Bergseth Grethe, Fadnes Dag, Abrahamsen Tore G, Høiby E Arne, Schejbel Lone, Garred Peter, Lambris John D, Harboe Morten, Mollnes Tom Eirik

Human genetic deficiencies reveal the roles of complement in the inflammatory network: lessons from nature.

Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Sep;106(37):15861-6. Epub 2009 aug 26

PMID: 19717455

Sprong Tom, Mollnes Tom Eirik, Neeleman Chris, Swinkels Dorine, Netea Mihai G, van der Meer Jos W M, van Deuren Marcel

Mannose-binding lectin is a critical factor in systemic complement activation during meningococcal septic shock.

Clin Infect Dis 2009 Nov;49(9):1380-6.

PMID: 19793001

Hovland Anders, Hardersen Randolf, Sexton Joe, Mollnes Tom Eirik, Lappegård Knut Tore

Different inflammatory responses induced by three LDL-lowering apheresis columns.

J Clin Apher 2009;24(6):247-53.

PMID: 19927364

Mollnes Tom Eirik, Christiansen Dorte, Brekke Ole-Lars, Espevik Terje

Hypothesis: combined inhibition of complement and CD14 as treatment regimen to attenuate the inflammatory response.

Adv Exp Med Biol 2008;632():253-63.

PMID: 19025127

Asberg A E, Mollnes T E, Videm V

Complement activation by neutrophil granulocytes.

Scand J Immunol 2008 Apr;67(4):354-61. Epub 2008 feb 1

PMID: 18248527

Brekke Ole-Lars, Christiansen Dorte, Fure Hilde, Pharo Anne, Fung Michael, Riesenfeld Johan, Mollnes Tom Eirik

Combined inhibition of complement and CD14 abolish E. coli-induced cytokine-, chemokine- and growth factor-synthesis in human whole blood.

Mol Immunol 2008 Aug;45(14):3804-13. Epub 2008 jul 7

PMID: 18606453

Mollnes Tom Eirik

High mobility group box-1 protein--one step closer to the clinic?

Crit Care 2008;12(4):168. Epub 2008 jul 17

PMID: 18671827

Natvig JB, Mollnes TE.

Professor emeritus Morten Harboe, one of the founders of Scandinavian Journal of Immunologu turns 80.

Scand J Immunol 69:469-470. 2009.

Barratt-Due A, Thorgersen EB, Lindstad J, Pharo A, Brekke OL, Christiansen D, Lambris JD, Mollnes TE.

Selective inhibition of TNF-a and IL-1ß do not affect E. coli-induced inflammation in human whole blood, in contrast to combined

Mol Immunol 46:2838. 2009.

Brekke OL, Hellerud BC, Christiansen D, Fure H, Bergseth G, Leslie G, Lambris JD, Mollnes TE.

Key role of complement receptor 1 in the initial binding of Escherichia coli and Neisseria meningitidis to erythrocytes in human

Mol Immunol 46:2824. 2009.

Brekke OL, Christiansen D, Hellerud BC, Fure H, Bergseth G, Leslie G, Lambris JD, Mollnes TE.

Key role of complement receptor 1 in the initial binding of Escherichia coli and Neisseria meningitidis to erythrocytes in human

Mol Immunol; 2008; 45:4149

Bergseth G, Lambris JD, Lappegård KT, Mollnes TE.

The dependence of C5 on artificial surface-induced inflammatory reactions: Evidence from a C5-deficient individual.

Mol Immunol, 2008; 45:4150.

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord

Personvern  -  Informasjonskapsler