Det molekylære og cellulære grunnlag for hudsykdom ved lupus erythematosus

Det molekylære grunnlaget bak lupusnefrittLupus erythematosus er en multiorgansykdom med en komplisert etiologi og en patogenese som bare delvis er kjent. Viktige faktorer er utvikling av autoimmunitet i form av produksjon av antistoffer mot nukleære antigener, dysregulert apoptose samt at ulike eksogene stimuli kan utløse sykdommen hos genetisk predisponerte individer. Nyresykdom (lupusnefritt) er blant de meste alvorlige manifestasjonene ved lupus erythematosus.I løpet av de siste årene er det kommet ny og viktig kunnskap om patogenesen ved lupusnefritt. Vår forskningsgruppe har vært en viktig internasjonal bidragsyter. Vår gruppe har vist at kromatinfragmenter dannes og avleires i nyrenøstene (glomeruli), samtidig som renal Dnase 1 mRNA og Dnase 1 enzymaktivitet er signifikant nedregulert. Renal Dnase 1 er hovedansvarlig for å fjerne apoptotisk materiale fra døde celler i nyrene. Dette er viktig, fordi apoptotiske celler inneholder DNA som ikke må eksponeres for kroppens immunsystem. Dersom dette enzymet ikke fungerer, vil apoptotiske celler som inneholder DNA i form av kromatin kunne akkumuleres i nyrene og transformeres til nekrotisk kromatin og således fungere som antigen for autoantistoffer. Denne opphopningen kan finne sted både i mesangialt matrix og i kapillærerene og da danne komplekser med anti-DNA antistoffer. Disse kompleksene kan visualiseres ved hjelp av immunelektronmikroskopi. Reduksjon i Dnase 1 mRNA og i Dnase 1 enzymaktivitet er kvantifisert ved islolasjon av mRNA og kvantitativ real-time PCR. Resultatene er overbevisende og viser at tap av renalt Dnase 1 mRNA med påfølgende redusert enzymkapasitet kan være den dominerende årsaksfaktoren for utvikling av lupusnefritt og videre progresjon til nyresvikt. Vår forskningsgruppe har demonstert dette i musemodeller. (NZBxNZW)F1 er en mye brukt musestamme som utvikler autoantistoffer og rask progredierende nefritt. Musestudier har vist at ved normal Dnase 1 enzymaktivitet, vil (NZBxNZW)F1 mus kun utvikle mild lupusnefritt med immunkompleksnedslag overveiende begrenset til mesangial matrix (mesangial nefritt). Disse nedslagene korrelerer med utvikling av anti-dsDNA antistoffer, men ikke med redusert Dnase1 enzymaktivitet. Når sykdommen progredierer, vil man se immunkompleksnedslag både mesangialt og i basalmembraner (membranoproliferativ nefritt). I denne fasen er DNase 1 mRNA og følgelig Dnase enzymaktivitet signifikant nedregulert. I tillegg til at nekrotisk kromatin per se vil fungere som antigener for autoantistoffer, kan kromatinfragmenter tas opp av antigenpresenterende celler (makrofager og dendrittiske celler) i nyrenøstene, hvor disse binder spesielle reseptorer (Toll like reseptorer) som aktiverer det innate immunsystemet. Disse kromatinderiverte peptidene vil sitte på overflaten til Toll like reseptorer og presenteres for T-hjelperceller (CD4+ T-celler). Aktivering av Toll like reseptorer bidrar til oppregulering av viktige co-stimuleringsmolekyler (CD80/86) og oppregulering av en gruppe endonukleaser kalt matrix metalloproteaser (MMP). Proteasene destruerer membraner i nyrenøstene. Vi har vist at tap av renalt Dnase 1 korrelerer med økt MMP2- og MMP9- aktivitet i (NZBxNZW)F1 mus med nefritt, og resultatene er konsistente. Nå gjenstår å undersøke nyrebiopsier fra lupuspasienter for å forsøke å bekrefte at denne årsaksmodellen også gjelder hos mennesker. Dette er viktig translasjonsforskning og vil ha konsekvenser både for forståelsen av sykdommen og for utvikling av målrettet behandling.