eRapport

Blandbarhet av total parenteral ernæring (TPN) og legemidler som y-infusjon til barn

Prosjekt
Prosjektnummer
SFP1055-12
Ansvarlig person
Ingunn Tho
Institusjon
Sykehusapotek Nord HF
Prosjektkategori
Ph.d.-stipend
Helsekategori
Generic health relevance, Disputed aetiology and other
Forskningsaktivitet
8. Health Services
Rapporter
2017 - sluttrapport
Farmakoterapi hos alvorlig syke barn er svært utfordrende. Pasientene har et begrenset antall innganger inn i en sentral vene, og gjennom disse må det gis et stort antall legemidler. Dette medfører ofte et behov for å administrere legemidler intravenøst gjennom samme løp. For de barna som i tillegg har behov for parenteral ernæring er situasjonen enda mer komplisert, ettersom næringsblandinger er komplekse løsninger med elektrolytter og en fettemulsjon (total parenteral ernæring; TPN). Risikoen for at det skjer uforlikelighetsreaksjoner når et legemiddel blandes med TPN (med fettemulsjon) er stor. I dette prosjektet har vi studert metoder for å fange opp uforlikelighet som følge av sammenblanding av legemiddel og TPN. Metoder for undersøkelse av blandbarhet eller forlikelighet av komplekse blandinger som TPN og legemidler er etablert og validert, og grenseverdier for hva som regnes som uønsket endring i stabilitet som følge av sammenblanding i samme løp, og dermed kan resultere i risiko for pasienter, er etablert. Prosjektet har fokusert på fysikalsk uforlikelighet som utfelling av partikler og endring i størrelse av fettdråpene i emulsjonen. Vi har studert ulike TPN blandinger beregnet på barn fra premature, spedbarn og større barn opp til ungdommer. Blandingene har forskjellig sammensetning tilpasset barnets grunnleggende behov i de forskjellige aldersgruppene og vektklassene. En liste på 11 legemidler er studert i kombinasjon med næringsblandingene. Legemidlene er valgt etter en forespørsel til utvalgte sykehusapotek om hvilke legemidler det hyppig forekommer spørsmål knyttet til blandbarhet for. Følgende legemidler ble undersøkt: Ampicillin, ceftazidim, clindamycin, deksametason, fluconazol, fosfenytoin, furosemid, metronidazol, ondansetron, paracetamol, og som en positiv kontroll på utfelling ble også acyclovir inkludert. Noen av legemidlene ble funnet inkompatible med alle TPN produktene, der det helt tydelig skjedde utfelling av partikler som kan være skadelig for pasienten (bl.a. føre til emboli) ved sammenblanding, og samtidig administrasjon av disse i samme løp må unngås. Dette gjelder ampicillin og forfenytoin i tillegg til acyclovir. Noen legemidler ga utfelling ved sammenblanding med en TPN blanding, men ikke med en annen. Dette kan føres tilbake til ulik sammensetning av næringsblandinger for forskjellig aldersgrupper. Det må derfor frarådes å ekstrapolere kompatibilitetsdata fra en TPN blanding til en annen, og spesielt forsiktig må man være med barneblandinger. Det jobbes med en norsk oversiktsartikkel som har som mål å gi råd for praksis i forhold til de undersøkte legemidlene og TPN blandingene. Dette vil bidra til en tryggere praksis for de sykeste barna. Vi jobber videre med kompatibilitet, og ComPICU-studien (Compatibility of intravenous fluids in Paediatric Intensive Care Units) som er et samarbeid mellom Sykehusapotekene Oslo og Farmasøytisk institutt (Universitetet i Oslo) og finansiert av Helse Sør-Øst vil bidra til ytterligere.
2016
Farmakoterapi hos alvorlig syke barn er utfordrende. Pasientene har et begrenset antall innganger inn i en sentral vene, og gjennom disse må det gis et stort antall legemidler. Dette medfører ofte et behov for å administrere legemidler intravenøst gjennom samme løp.For de barna som i tillegg har behov for parenteral ernæring er situasjonen enda mer komplisert, ettersom næringsblandinger er komplekse løsninger med elektrolytter og en fettemulsjon (total parenteral ernæring; TPN). Risikoen for at det skjer uforlikelighetsreaksjoner når et legemiddel blandes med TPN (med fettemulsjon) er stor. I dette prosjektet har vi studert metoder for å fange opp uforlikelighet som følge av sammenblanding av legemiddel og TPN. Vi har fokusert på fysikalsk uforlikelighet som utfelling av partikler og endring i størrelse av fettdråpene i emulsjonen. Vi har studert ulike TPN blandinger beregnet på barn fra premature, spedbarn og større barn opp til ungdommer. Blandingene har forskjellig sammensetning tilpasset barnets grunnleggende behov i de forskjellige aldersgruppene og vektklassene. En liste på 11 legemidler er studert i kombinasjon med næringsblandingene. Legemidlene er valgt etter en forespørsel til utvalgte sykehusapotek om hvilke legemidler det hyppig forekommer spørsmål knyttet til blandbarhet for. Følgende legemidler ble undersøkt: Ampicillin, ceftazidim, clindamycin, deksametason, fluconazol, fosfenytoin, furosemid, metronidazol, ondansetron, paracetamol, og som en positiv kontroll på utfelling ble også acyclovir inkludert. Noen av legemidlene ble funnet inkompatible med alle TPN produktene, der det helt tydelig skjedde utfelling av partikler som kan være skadelig for pasienten (bl.a. føre til emboli) ved sammenblanding, og samtidig administrasjon av disse i samme løp må unngås. Dette gjelder ampicillin og forfenytoin. Noen legemidler ga utfelling ved sammenblanding med en TPN blanding, men ikke med en annen. Dette kan føres tilbake til ulik sammensetning av næringsblandinger for forskjellig aldersgrupper. Det må derfor frarådes å ekstrapolere kompatibilitetsdata fra en TPN blanding til en annen, og spesielt forsiktig må man være med barneblandinger. Dette prosjektet er et samarbeid mellom Sykehusapotek Nord HF, Barneklinikken Haukeland Universitetssjukehus og Institutt for farmasi med forskningsgruppen Drug Transport and Delivery, UiT Norges Arktiske Universitet. Prosjektet er støttet av “Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn”.
2015
Kritisk syke pasienter innlagt på sykehus har ofte behov for tilførsel av mange intravenøse legemidler samtidig, samt parenteral ernæring. Legemidler og ernæring bør gis i separate intravenøse innganger eller lumen for å unngå inkompatibilitet, men ofte er det for få muligheter tilgjengelig. Dette er spesielt et problem ved behandling av barn.Administrasjon gjennom et y-sett kan være praktisk, men det krever at legemidlet og TPN- blandingen er fysikalsk forlikelig under kontakttiden. Uforlikelighet kan føre til dannelse av utfellinger eller destabilisering av lipidemulsjonen. Infusjon av uforlikelige blandinger kan potensielt skade pasienten. I dette prosjektet undersøkes kompatibilitet mellom intravenøse legemidler og total parenteral ernæring (TPN) til barn. Ettersom det ikke finnes en akseptert standard for hvordan kompatibilitet skal testes eller vurderes, har det vært et viktig fokus i dette prosketet å etablere noen retningslinjer. Vi har undersøkt forskjellige metoders egnethet til bruk i kompatibilitetstesting ved å analysere prøver som representerte ulike typer og grader av uforlikelighet. Det første paperet er en studie av validiteten og reliabiliteten til visuell inspeksjon (Tyndall metoden), som er en hyppig brukt metode for kompatibilitetstesting. Metoden ble funnet å være utilstrekkelig som eneste metode for evaluering av kompatibilitet. I neste paper ble et testprogram sammensatt av et panel av utvalgte metoder etablert, og grenseverdier for når man kan akseptere evt må forkaste kombinasjoner pga uforlikelighet ble foreslått. Ulike strategier for prøveopparbeidelse ble også undersøkt. For å muliggjøre deteksjon av eventuelle utfellinger, ble det funnet mest hensiktsmessig å bruke TPN-blandinger hvor lipidemulsjonen var erstattet med vann. For å undersøke emulsjonens stabilitet ble den totale blandingen (dvs. inkludert fett) brukt. Videre ble kompatibilitet mellom fem standardiserte TPN-blandinger (Kabiven®, Olimel® N5E, Numeta® G16E, SmofKabiven® samt en blanding beregnet for premature) brukt til barn i ulike aldersgrupper fra premature til ungdom og 11 legemidler (aciklovir, ampicillin, ceftazidim, clindamycin, dexametason, flukonazol, fosfenytoin, furosemid, metronidazol, ondansetron og paracetamol) i konsentrasjoner og doser som er relevante for barn ble testet. Dette prosjektet er et samarbeid mellom Sykehusapotek Nord HF, Barneklinikken Haukeland Universitetssjukehus og Institutt for farmasi (Drug Transport and Delivery forsknings-gruppe), Universitetet i Tromsø. Prosjektet er finansiert av HelseNord og dessuten støttet av “Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn”.
2014
Intravenøs administrasjon av legemidler og ernæring er ofte essensielt for å behandle alvorlig syke barn. Begrenset venøs tilgang og/eller begrenset antall tilgjengelig lumen i multi-lumen katetre, er vanlige årsaker til at man ser på muligheten for gi preparater sammen via et Y-sett.For å godkjenne at to preparater gis sammen skal det alltid foreligge kompatibilitetsdata som dokumenterer at det ikke vil skje en uforlikelighet mellom de to. En typisk uforlikelighetsreaksjon er utfelling av partikler. Infusjon av partikler kan i «worst case scenario» gi emboli, og således ha meget alvorlig konsekvenser for pasienten. Intravenøse næringsblandinger, og spesielt total parenteral ernæring (TPN), er komplekse systemer med potensielt mange kilder til uforlikelighet. I tillegg til partikkeldannelse og vekst, kan oljedråpene i lipidfasen vokse i størrelse og fasene kan skille seg. Vi har fokus på barn fordi de er en sårbar gruppe som det finne lite data for. Dette prosjektet har som mål å bidra til bedre venøs terapi gjennom å fremskaffe eksperimentelt dokumenterte kompatibilitetsdata. Vi har studert ulike kommersielt tilgjengelig næringsblandinger til barn i ulike aldersgrupper, fra premature og helt opp til store barn. Næringsbehovet er beregnet med utgangspunkt i Europeiske retningslinjer (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatogogy and Nutrition). Prioriterte legemidler er valgt ut i samråd med klinikk og doser og konsentrasjoner av disse er valgt basert på bl.a. BNF for Children, Barnelegeforeningens blandekort og samråd med klinikere. Blandinger som skal simulere ulike potensielle blandingsforhold i slangen er testet mht partikkeldannelse og vekst samt stabilitet av o/v-emulsjonen i et validert panel av analysemetoder. Alle resultatene for blandinger av en næringsblanding og et legemiddel sammenholdes, og dersom det finnes den minste indikasjon på uforlikelighet skal det konkluderes med at de to ikke skal blandes. Dette prosjektet er et samarbeid mellom Sykehusapotek Nord HF, Barneklinikken Haukeland Universitetssjukehus og Institutt for farmasi (Drug Transport and Delivery forsknings-gruppe), Universitetet i Tromsø. Prosjektet er støttet av “Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn”.
2013
Sykehusapotek får ofte spørsmål om parenterale preparater kan gis i samme infusjonsslange. På grunn av faren for utfelling og/eller destabilisering når produktene møtes i slangen, er det økende interesse for å finne enkle og raske metoder for å sjekke kompatibilitet som kan utføres i sykehusapotek uten avansert utstyr.Med det blotte øye sier man gjerne at man kan se partikler ned til en partikkelstørrelse på rundt 50 µm. For å detektere mindre partikler må man bruke instrumentelle metoder som for eksempel mikroskopi eller lysspredning. Alternativt kan man benytte Tyndall-effekten som hjelp til å detektere tilstedeværelse av mindre partikler i en prøve. I et enkelt oppsett gjennomlyses en prøve med en fokusert lysstråle (f.eks. laserpenn), og partikler i prøven vil spre lyset slik at man ser en sammenhengende stripe. En partikkelfri prøve vil ikke gi noen stripe i tilsvarende eksperiment. Denne effekten beskrives som Tyndall-effekten. Vi har gjort en studie hvor et panel av inspektører (20 stykker) evaluerer en serie med prøver som inneholder ulike typer partikler (utfellinger og latex-partikler) med ulik størrelse og konsentrasjon med hensikten å validere Tyndall-metoden. Inspektørene skulle undersøke prøvene med to forskjellig lyskilder (laserpenn og fokusert lys fra 75-watt lyspære), og klassifisere dem mht. tilstedeværelse av partikler som følger: partikler = forkaste prøven, ikke-partikler = akseptere prøven og usikker. Sistnevnte prøver ble tolket som funn av partikler, ettersom hensikten med testen var å se om metoden kunne brukes til å plukke ut prøver med partikler innenfor rammene av en kompatibilitetsstudie. Konsekvensen av å beholde en prøve med partikler ble ansett som verre enn å forkaste en prøve som var partikkelfri. Prøvene ble i tillegg analysert med en partikkelteller (lysblokade-prinsipp) for å ha en referanse. Validitet (sensitivitet, spesifisitet og likelihood ratio) og reliabilitet (Fleiss’ Kappa og Gwet’s AC1) ble estimert. Studien viste at store partikler og massiv utfelling enkelt kunne detekteres ved bruk av Tyndall-metoden, men det var større usikkerhet knyttet til små partikler, spesielt i lav konsentrasjon. Metoden bør ikke brukes som eneste metode i en kompatibilitetsstudie, men er nyttig som en av flere metoder i et testsett. Resultatene er under publisering. Dette prosjektet er et samarbeid mellom Sykehusapotek Nord HF, Barneklinikken Haukeland Universitetssjukehus og Institutt for farmasi (Drug Transport and Delivery forsknings-gruppe), Universitetet i Tromsø. Prosjektet er støttet av “Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn”.
2012
Parallellinfusjon av legemidler og total parenteral ernæring (TPN) kan være aktuelt ved begrenset intravenøs tilgang og dersom flere legemidler med lang infusjonstid og frekvent dosering skal gis samtidig med TPN. Uforlikelighet kan medføre destabilisering av emulsjonen og/eller partikulær utfelling. Begge deler kan utgjøre en fare for pasienten.I følge retningslinjer er det generelt ikke anbefalt å gi TPN og legemidler i samme infusjonsslange på grunn av fare for uforlikelighetsproblemer, med mindre det foreligger dokumentasjon på blandbarhet for den aktuelle parallellinfusjon. Problemstillingen dukker ofte opp i klinisk praksis ved mangel på tilstrekkelig antall venøse tilganger til å gi legemidler og TPN separat. Ved bruk av samme inngang, blir som regel tilgjengelige timer til TPN redusert, og man må velge mellom å øke infusjonshastigheten av TPN de tilgjengelige timene eller å gi TPN med den planlagte hastighet. Ved økning av infusjonshastigheten må det tas hensyn til pasientens toleranse for fett og glukose (gram fett/kg/time og gram glukose/kg/time), spesielt hos kritisk syke. Hvis man ikke kan øke infusjonshastigheten vil pasienten få for lite TPN i forhold til planlagt. Spørsmål om blandbarhet rettes ofte til sykehusapoteket, og det er behov for dokumenterte data for å kunne gi gode råd. Dette prosjektet fokuserer på barn fordi det er mangel på studier tilpasset barns behov. En TPN-blanding inneholder mange ulike komponenter (karbohydrater, fett, aminosyrer, vitaminer, sporstoffer og salter), og er et komplekst system med et stort potensiale for fysikalsk-kjemiske interaksjoner ved sammenblanding med andre komponenter, som for eksempel legemidler. Problemene kan deles i to hovedgrupper; det kan oppstå fare for utfellinger av partikler og/eller at oljedråpene i emulsjonen vokser sammen og olje- og vannfasen skiller lag. Vi har etablert og kvalitetssikret et sett med analysemetoder for å detektere de ulike typene problemer som kan oppstå i en simulert blandingssituasjon. Vi har valgt å starte med én TPN-blanding og et utvalg av legemidler (11). Legemidler som forventes å gi utfelling og/eller vekst i dråpestørrelse ved en sammenblanding med TPN er inkludert. Så langt har vi avgrenset studien til barn i vektklassen 10-50 kg. Resultater fra disse testene viste at den positive kontrollen ga utfelling etter blanding med TPN, og er dokumentert ikke-blandbar med den undersøkte TPN-blandingen. For to legemidler er det usikkerhet rundt resultatene, og disse vil bli frarådet fra å blandes. De resterende åtte legemidlene er funnet kompatible med den undersøkte TPN-blandingen, og konklusjonen er at disse kan gis som parallellinfusjon med den undersøkte TPN-blandingen. Både metodesettet og resultatene danner grunnlag for publikasjoner som er under utarbeidelse. Dette prosjektet er et samarbeid mellom Sykehusapotek Nord HF, Barneklinikken Haukeland universitetssjukehus og Institutt for Farmasi (Drug Transport and Delivery forskningsgruppe), UiT. Prosjektet ble startet med støtte fra “Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn” i 2010-2011 (masterprosjekt/forskningsprosjekt).
Vitenskapelige artikler
Staven V, Iqbal H, Wang S, Grønlie I, Tho I

Physical compatibility of total parenteral nutrition and drugs in Y-site administration to children from neonates to adolescents.

J Pharm Pharmacol 2017 Apr;69(4):448-462. Epub 2016 okt 7

PMID: 27714809 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Staven V, Wang S, Grønlie I, Tho I

Development and evaluation of a test program for Y-site compatibility testing of total parenteral nutrition and intravenous drugs.

Nutr J 2016 Mar 22;15():29. Epub 2016 mar 22

PMID: 27000057 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Staven V, Waaseth M, Wang S, Grønlie I, Tho I

Utilization of the tyndall effect for enhanced visual detection of particles in compatibility testing of intravenous fluids: validity and reliability.

PDA J Pharm Sci Technol 2015 Mar-Apr;69(2):270-83.

PMID: 25868993 - Inngår i doktorgradsavhandlingen

Staven, V.; Waaseth, M.; Wang, S.; Grønlie, I.; Tho, I.

Utilization of the Tyndall effect for enhanced visual detection of particles in compatibility testing of intravenous fluids

PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, in press, doi: 10.5731/pdajpst.2015.01020

Vigdis Staven, Marit Waaseth, Siri Wang, Ingrid Grønlie, Ingunn Tho

Visual examination for compatibility testing of parenterals: experiences with two different light sources

Annual Meeting of the National PhD School of Pharmacy, Oslo 14.10.2013 (poster)

Staven, Vigdis

Blandbarhet mellom legemidler og TPN ved Y-infusjon til barn

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2012 (3) 24

Staven, Vigdis

Parallellinfusjon av TPN og legemidler

Foredrag, Scandinavian Paediatric Pharmacist Group meeting (SPPG), Stockholm, Sverige (8.-9. Mars 2012)

Staven, Vigdis

Blandbarhet mellom TPN og legemidler som Y-infusjon til barn

Foredrag, Fagdager på barneklinikken, UNN (19.09.2012 og 26.09.2012)

Doktorgrader
Vigdis Staven

Y-site compatibility testing of intravenous drugs and total parenteral nutrition

Disputert:
februar 2016
Hovedveileder:
Ingunn Tho
Deltagere
  • Ann Mari Holsæter Prosjektdeltaker
  • Ingrid Grønlie Prosjektdeltaker
  • Siri Wang Prosjektdeltaker
  • Ingunn Tho Prosjektleder
  • Vigdis Staven Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord

Personvern  -  Informasjonskapsler