Uric acid and Xanthine Oxidase in Heart Disease

Dette doktorgradsprosjektet så på sammenhengen mellom urinsyre, adiponectin og kardiovaskulær sykdom i epidemiologiske modeller med data fra Tromsø-studien og ved hjelp av dyrestudier. Urinsyre har lenge vært satt i sammenheng med utvikling av kardiovaskulær sykdom. Adiponectin er et relativt nyoppdaget hormon som produseres av fettceller og som har vært assosiert med kardiovaskulær sykdom. I løpet av prosjektet gjennomførte vi flere serier eksperimenter der vi i en rottemodeller skapte høyt blodtrykk ved hjelp av angiotensin II, og der vi ga allopurinol, en potent hemmer av xantin oxidase, enzymet som katalyserer produksjonen av urinsyre, til grupper av rottene. Fokus i denne delstudien var på de patofysiologiske endringene som økte nivåer av angiotensin II medfører og de effektene som hemming av xantin oxidase skaper, med spesielt fokus på remodellering av hjertet. Rottene ble fulgt opp under eksperimentets varighet med kroppsvekt, blodprøver, blodtrykk og ekkokardiografi. Vi analyserte genuttrykk, proteinaktivitet og superoksidmengde. Dessverre støtte vi på metodeutfordringer, og det har ennå ikke blitt publisert noe fra disse eksperimentene. Vi har store mengder data fra disse eksperimentene, og vi har planer om å publisere noe herfra. Det ble publisert totalt tre artikler med kandidaten som førsteforfatter fra dette prosjektet, og disse inngikk i doktorgradsavhandlingen. Den første artikkelen så på sammenhengen mellom urinsyre og det metabolske syndrom, og hvordan dette forholdet ble modulert av overvekt i en sju års oppfølgingsstudie fra Tromsø-studien. Vi fant at økte nivåer av urinsyreuvar assosiert med utviklingen av elevert blodtrykk og forhøyet fastende blodsukker hos overvektige, men ikke hos normalvektige. Høyere nivåer av Urinsyre var assosiert med utviklingen av det metabolske syndrom hos både over- og normalvektige. Denne artikkelen ble publisert mai 2016. Den andre artikkelen tok for seg sammenhengen mellom urinsyre, ekkokardiografiske markører for diastolisk dysfunksjon og endepunktene død, hjerteinfarkt og iskemisk hjerneslag i en 19-årig oppfølgingsstudie. Vi oppdaget at personer med ekkokardiografimålene for diastolisk dysfunksjon økt og redusert E/A-ratio, økt og redusert E-wave deceleration time og redusert isovolumetric relaxation time hadde økt risiko for død ved økende urinsyre. Vi fant ingen økt risiko for død ved økende urinsyre hos mennesker uten disse markørene. I tillegg hadde personer med økt venstre atrium-størrelse elevert risiko for iskemisk hjerneslag ved økende urinsyre, men en slik sammenheng så vi ikke hos mennesker uten denne markøren. Denne artikkelen ble publisert januar 2017. Artikkel nummer tre omhandlet den kjønnsspesifikke sammenhengen mellom adiponectin og ekkokardiografiske markører for diastolisk dysfunksjon basert på en krysseksjonell studie. Vi fant ut at lav adiponectin var assosiert med flere ekkokardiografiske markører for diastolisk dysfunksjon hos kvinner, men det motsatte bildet så vi hos menn, nemlig at høy adiponectin var assosiert med markører. Denne artikkelen ble publisert mars 2017. Kandidaten disputerte april 2017. Kardiovaskulær sykdom, viktige sykdommer i denne grupper er hjerteinfarkt, hjertesvikt og hjerneslag, er største grunn til for tidlig død i befolkningen. Det er et uttalt mål fra Verdens helseorganisasjon (WHO) å redusere antall mennesker som dør for tidlig av kardiovaskulær sykdom, både ved å finne nye og bedre behandlinger for disse lidelsene, men også å hindre at de oppstår ved å behandle risikofaktorer og finne nye prøver man kan ta (biomarkører) som kan oppdage hvem som står i fare for å utvikle sykdommen. Dette prosjektet er et bidrag til forskningen på biomarkører, det har sett på en gammel markør, urinsyre, og en nyere, adiponectin. Prosjektet viste at høyre nivåer av urinsyre er assosiert med forverring av eksisterende metabolske forstyrrelser, som hos mennesker med det metabolske syndrom og hos mennesker med diastolisk dysfunksjon. Det store spørsmålet er om urinsyre har en kausal sammenheng med kardiovaskulær sykdom, og ikke bare er en markør for andre sykdomsprosesser. Prosjektet har belyst at videre forskning behøves for å forsøke finne mulig kausal sammenheng mellom urinsyre og kardiovaskulær sykdom. Om framtidig forskning kan vise at urinsyre er en risikofaktor som det gir helsegevinst å modifisere, har vi allerede billig og effektiv urinsyresenkende medikamenter på markedet. Å finne den patofysiologiske basisen til at flere kvinner enn menn får hjertesvikt med preservert ejeksjonsfraksjon er et uttalt forskningsmål fra den europeiske kardiologiforeningen. Dette prosjektet fant at fettvevsdysfunksjon, som sett ved lave nivåer av adiponectin, kan være noe av bakgrunnen for kjønnsforskjellen man ser ved hjertesvikt med preservert ejeksjonsfraksjon. Prosjektet har pekt på behovet for videre forskning på årsaken til kjønnsforskjellen i sammenhengen mellom adiponectin og diastolisk dysfunksjon.