Maternelle HLA klasse I antistoff hos mor og blodplatemangel hos foster og nyfødt

Maternelle HLA klasse I antistoff hos mor og blodplatemangel hos foster og nyfødtPåvisning av maternelle alloantistoff mot HLA klasse I i forbindelse med graviditet anses som normalt, men en mulig sammenheng mellom slike antistoffer og blodplatemangel hos den nyfødte er rapportert. Målet med dette prosjektet er å redegjøre for eventuelle kliniske konsekvenser av maternelle anti-HLA klasse I hos foster/ nyfødt.Det er velkjent at blodplatespesifikke antistoffer hos mor kan passer morkaken og føre til sykdommen føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT). Mange enkeltrapporter viser også en mulig sammenheng mellom HLA klasse I antistoffer i svangerskapet hos mor og blodplatemangel hos den nyfødte. Det er også beskrevet flere tilfeller med alvorlig hjerneblødning hos nyfødte der eneste funn har vært maternelle anti-HLA klasse I antistoffer. Sikker årsakssammenheng er imidlertid ikke vist i de hittil små studier som er gjort på dette. Den vanligste årsaken til FNAIT er anti-HPA-1a antistoffer hos mødre med blodplatetypen HPA-1bb. Det er ikke kjent hvorvidt anti-HLA klasse I antistoff i tillegg til anti-HLA klasse I antistoff påvirker alvorlighetsgrad av FNAIT. Prøver analysert i regi av Nasjonalt laboratorium for avansert blodplateimmunologi i UNN i tidsperioden 1998-2009 viste anti-HLA klasse I antistoff som eneste antistoffspesifisitet hos mor i 18% av undersøkte tilfeller der det forelå klinisk mistanke om FNAIT. Dette er den hittil langt største kohorten av neonatal trombocytopeni og HLA klasse I antistoffer i svangerskap som har vært studert.Vi har også sammenlignet disse sykdomstilfellene med en kontrollgruppe der barnet ikke hadde blodplatemangel ved fødsel. Vi har publisert 2 artikler der vi har brukt data fra disse studiepopulasjonene (se forskningsproduksjon). I 2016 publiserte vi en artikkel (comparative cross-sectional study) der vi beskrev signifikant assosiasjon mellom anti-HLA klasse 1 antistoff hos mor i svangerskap og lavere fødselsvekt hose barn som også hadde lavt blodplatetall ved fødsel. Til sammenligning var det ingen assosiasjon mellom anti-HLA klasse I antistoff hos mor og fødselsvekt hos barnet der barnet ikke hadde blodplatemangel. Den andre artikkelen ble publisert I 2017 og beskriver antistoffenes binding i detalj. Anti-HLA klasse 1 antistoffer er en gruppe antistoffer som kan binde seg til mange ulike antigener, og det finnes dermed mer enn hundre ulike typer slike antistoffer. Ingen har tidligere finstudert disse antistoffene på en slik måte i forbindelse med blodplatemangel hos nyfødte. Ved å bruke såkalt «epitope mapping», der vi sammenlignet mor og barnets gentype og så på hva slags antistoff-spesifisiteter som ble funnet hos mor, kunne vi vise at anti-HLA klasse 1 antistoffer hos denne gruppa bandt seg spesifikt til steder hos foster som var arvet fra far (ikke mor). Vi fant tilsvarende bindingsmønster hos kontrollgruppa (der barnet ikke hadde blodplatemangel), men i langt lavere nivåer. Disse funnene støtter ideen om at anti-HLA klasse I antistoffer er involvert i trombocytopeni hos nyfødte. Det kreves imidlertid en større prospektiv studie for å avklare en mulig årsak-virkning sammenheng. Det tredje arbeidet i Jesper Dahls PhD er fortsatt ikke publisert. I dette arbeidet analyserer vi prospektive screeningdata der vi ser på svangerskapsutfall hos mødre med blodplatetypen HPA-1bb som fikk påvist anti-HPA-1a antistoff i svangerskap, der vi sammenligner utfall hos barnet hos mødre som hadde anti-HLA klasse 1 antistoff i tillegg til HPA-1a antistoff med mødre som kun hadde HPA-1a antistoff. Jesper Dahl disputerte for UiT Norges Arktiske Universitet med sin PhD avhandling “Maternal Anti-HLA Class I Antibodies in Connection with Pregnancy and Neonatal Thrombocytopenia – A Cause for Concern? Clinical Characteristics and Antibody Analysis of Retrospective and Prospective Populations “ i juni 2017.

HLA klasse I antistoff hos mor og blodplatemangel hos foster og nyfødtI ca 50 svangerskap der mor har dannet antistoffer rettet mot vevstypeantigener (HLA klasse 1), og der barnet ble født med lavt blodplatetall, har vi studert mors antistoffresponser og utfall av svangerskapet inngående. Vi har funnet ut at barna har lavere fødselsvekt og at antistoffene mor danner er spesifikt rettet mot vevstypeantigener hos barnet som er arvet fra far.Maternelle alloantistoff mot humant leukocytt antigen (HLA) klasse I, det vil si mot vevstypeantigener som finnes på alle kjerneholdige celler, kan påvises hos rundt 1/3 av alle som har født barn/ vært gravid. HLA klasse I antistoffer i forbindelse med graviditet har vært betraktet som et normalfunn og dermed ikke ansett som noen grunn til klinisk bekymring. Mange enkeltrapporter viser imidlertid mulig sammenheng mellom HLA klasse I antistoffer i svangerskapet og blodplatemangel hos den nyfødte. Sammenhengen mellom blodplatespesifikke alloantistoff hos mor i graviditet og blodplatemangel hos foster/nyfødt er velkjent og kan forårsake sykdommen føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT). Klinisk er FNAIT viktig fordi sykdommen i alvorlige tilfeller kan forårsake hjerneblødninger hos foster/ nyfødt og redusert fødselsvekt. Målet med dette prosjektet er å karakterisere mors immunrespons mot føtale vevstypeantigener, samt å redegjøre for eventuelle kliniske konsekvenser av maternelle anti-HLA klasse I hos foster/ nyfødt. Dersom en sammenheng mellom maternelle HLA klasse I antistoff og blodplatemangel hos foster/nyfødt kan vises, vil vi karakterisere risikosvangerskap slik at graviditeter som har nytte av ekstra oppfølging lettere kan identifiseres. Dette vil kunne bidra til redusert sykelighet og dødelighet i foster- og nyfødtperioden. Prøver analysert i regi av Nasjonalt laboratorium for avansert blodplateimmunologi i UNN i tidsperioden 1998-2009 viser anti-HLA klasse I antistoff som eneste antistoffspesifisitet hos mor i rundt 80 tilfeller (18% av alle undersøkte tilfeller) der det forelå klinisk mistanke om FNAIT pga blodplatemangel eller blødningssymptomer hos den nyfødte. Dette er den hittil langt største kohorten av neonatal trombocytopeni og HLA klasse I antistoffer i svangerskap som blir studert. Det første arbeidet fra prosjektet ble publisert høsten 2015 (Dahl et al, J Reprod Imm) og her påviste vi for første gang en assosiasjon mellom anti-HLA klasse I antistoffer hos mor i svangerskap og fødselsvekt hos barnet. I det andre arbeidet har vi studert mors immunrespons mot HLA klasse I antigener i detalj, både ved å analysere hva slags anti-HLA klasse I antistoffer det dreier seg om (det finnes mer enn 100 ulike typer) og sett på dette i sammenheng med hva slags vevstype mor og barn har. Vet å bruke avanserte analyse-verktøy har vi på epitope-nivå bl.a. klart å vise at mors immunrespons retter seg mot de av fosterets vevstypeantigener som er arvet fra far og ikke fra mor. Disse resultatene styrker ideen om at slike antistoffer kan være årsak til lavt blodplatetall hos nyfødte. Dette arbeidet ble innsendt til publisering desember 2016. Det siste arbeidet i den planlagte phd-graden handler om svangerskap der mor har blodplatetypen HPA-1bb, altså den blodplatetypen som hyppigst er assosiert med å føde et barn med FNAIT, og der mor har både anti-HPA-1a antistoffer og anti-HLA klasse I antistoffer. Det er til nå ukjent hvorvidt samtidig forekomst at disse antistoffene påvirker alvorlighetsgrad av FNAIT. Vi forventer å ha et manuskript klar ila februar 2017 og planlegger innsending av phd avhandling før påsken 2017. Kandidaten Jesper Dahl har ila 2016 presentert sine resultater muntlig ved 14th European Symposium on Platelet and Granulocyte Immunobiology (ESPGI) May 26-28, 2016, Stockholm, samt at vi har hatt 2 poster-presentasjoner (NFOG Helsinki og Regional Helseforskningskonferanse UiT).

HLA klasse I antistoff hos mor og blodplatemangel hos foster og nyfødtPåvisning av maternelle alloantistoff mot HLA klasse I i forbindelse med graviditet anses som normalt, men en mulig sammenheng mellom slike antistoffer og blodplatemangel hos den nyfødte er rapportert. Målet med dette prosjektet er å redegjøre for eventuelle kliniske konsekvenser av maternelle anti-HLA klasse I hos foster/ nyfødt.Omtrent en tredjedel av kvinner som har vært gravide tidligere har HLA klasse I antistoff i blodet. Vanligvis gir slike antistoffer ikke opphav til sykdom hos foster eller nyfødt. Det finnes imidlertid lite litteratur om eventuelle kliniske komplikasjoner av HLA klasse I antistoffer i forbindelse med graviditet. En mulig assosiasjon mellom HLA klasse I antistoff hos mor og habituell abort er beskrevet. Nylig ble det også vist en sammenheng mellom anti-HLA klasse I antistoff hos mor og risiko for spontan prematur fødsel. Det er beskrevet flere tilfeller av alvorlig blodplatemangel hos ellers friske nyfødte der eneste funn er anti-HLA klasse I antistoffer hos mor. Det har derfor i årevis vært spekulert i om disse antistoffene kan være årsak til trombocytopeni hos den nyfødte. Mindre studier hittil har imidlertid ikke kunnet avklare hvorvidt det foreligger en slik sammenheng. Det er kjent at inkompatibilitet for HLA klasse I mellom donor og pasient kan føre til destruksjon av blodplater ved blodplatetransfusjon. IgG antistoffer hos mor kan gå over placenta til foster via neonatal Fc receptor i trofoblastceller i placenta, og anti-HLA klasse I antistoffer vil dermed komme over i føtal sirkulasjon. Fosteret har HLA klasse I på alle kjerneholdige celler og blodplater. Det er derfor mulig at HLA klasse I antistoffer hos mor kan forårsake føtal/neonatal trombocytopeni. Vi har tidligere påvist en lineær assosiasjon mellom det klassiske blodplate antistoffet anti-HPA-1a hos mor og fødselsvekt hos gutter. Hovedhypotesen i prosjektet er at inkompatibilitet mellom mor og foster i HLA klasse 1 antigen kan føre til at mor danner anti-HLA klasse I antistoffer i svangerskapet som kan passere placenta og føre til både blodplatemangel så vel som redusert fødselsvekt. Det første prosjektet er avsluttet og der fant vi at kraftig forekomst av anti-HLA klasse 1 antistoff hos mor i svangerskap var assosiert med redusert fødselsvekt når barnet samtidig hadde blodplatemangel ved fødsel, men at de samme antistoffene ikke påvirket fødselsvekt når blodplatetallet hos barnet var normalt. I prosjekt nummer 2 studerer vi nærmere hvilke antistoff-spesifisiteter mor har i svangerskap der barnet hadde lave blodplater ved fødsel, og ser på om dette er i samsvar med hva slags HLA klasse 1 genotype mor og barn har. Det siste prosjektet bruker prospektive data fra både Polen og Norge og ser på om tilstedeværelse av anti-HLA klasse 1 antistoff i tillegg til blodplateantistoffet anti-HPA-1a påvirker alvorlighetsgraden av trombocytopeni hos den nyfødte.

HLA klasse 1 hos mor og blodplatemangel hos foster og nyfødtI forbindelse med graviditet kan mor danne såkalte vevstype antistoffer (anti-HLA klasse 1 antistoff). Slike antistoffer kan påvises hos omtrent 1/3 av alle som har vært gravide og de regnes i hovedsak som et normalfunn. Dette prosjektet studerer om det kan være sammenhenger mellom anti-HLA klasse 1 antistoffer hos mor og sykdom hos foster/ nyfødt.Ettersom foster/ barn arver halvparten av sitt genom fra far, og far har ulike gener enn mor, er det egentlig både fantastisk og vanskelig å forstå hvordan mor "aksepterer" fosteret i 9 måneder. Fosterets paternelle gener vil gi opphav til overflateproteiner, såkalte antigener, som vil være fremmede for mors immunsystem. Vi vet at mor registrerer disse fremmede antigenene i graviditet. Et tegn på at mor har reagert på fremmed vev i svangerskapet er at hun danner vevstypeantistoffer av typen anti-HLA klasse 1 antistoffer. Maternelle anti-HLA klasse 1 antistoffer kan påvises hos circa 30% av alle kvinner som har vært gravide. Disse antistoffene har i hovedsak vært oppfattet som ufarlige, men det er rapportert en sammenheng mellom antistoffene og gjentatte spontanaborter. Rundt 1% av alle nyfødte har lavt antall blodplater ved fødsel. Årsakene kan være mange. I tilfeller med alvorlig blodplatemangel hos en ellers frisk og fullbåren nyfødt er den vanligste årsaken føtal/ neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT). FNAIT skyldes at mor danner antistoff rettet mot fosterets/ barnets blodplater, som så kan gå over placenta til fosteret og ødelegge fosterets blodplater. Konsekvensen for fosteret/ barnet kan være blødning, og det er spesielt hjerneblødninger man er redd for. I mange tilfeller der FNAIT har vært mistenkt, finner man en kraftig reaksjon av anti-HLA klasse 1 antistoff hos mor. Flere har spekulert i hvorvidt anti-HLA klasse 1 antistoffer kan være en årsak til FNAIT, men dette er fortsatt uavklart. En tidligere studie påviste en sammenheng mellom FNAIT forårsaket av platespesifikke antistoff (anti-HPA-1a antistoff) og lav fødselsvekt hos gutter. Mekanismen for dette er foreløpig ikke kjent. Ingen har tidligere sett på om det kan være en liknende sammenheng mellom anti-HLA klasse 1 antistoff hos gravide og fødselsvekt. I dette doktorgradsprosjektet studerer vi mulige sammenhenger mellom anti-HLA klasse 1 antistoff hos gravide og blodplatemangel hos den nyfødte. Det første delprosjektet omhandler anti-HLA klasse 1 antistoff og fødselsvekt. I studien fant vi en sammenheng mellom økende nivå av anti-HLA klasse 1 antistoff hos mor og lavere fødselsvekt hos barnet når barnet også hadde blodplatemangel ved fødsel. Dersom barnet var friskt fant vi ingen sammenheng mellom anti-HLA klasse 1 antistoff og fødselsvekt. Artikkelen ble sendt inn til publisering i internasjonalt tidsskrift januar 2015. Det andre prosjektet ser nærmere på hvilke typer anti-HLA klasse 1 antistoff spesifisiteter som eventuelt er knyttet til at den nyfødte har blodplatemangel, og vi sammenligner gruppen syke nyfødte med friske kontroller der mor også hadde anti-HLA klasse 1 antistoff. I den tredje studien vil vi se på om kombinasjonen av blodplatespesifikke (anti-HPA-1a) og vevstype (anti-HLA klasse 1) antistoffer har noe å se for utvikling av blodplatemangel hos nyfødte.