Innate immune responses and microbial involvement in the pathogenesis in hidradenitis suppurativa

Prosjektnummer: SFP1164-14
Ansvarlig person: Øystein Grimstad
Institusjon: Universitetssykehuset Nord-Norge HF
Prosjektkategori: Postdoktorstipend
Helsekategori: Inflammatory and immune system, Skin
Forskningsaktivitet: 1. Underpinning, 5. Treatment Development

2017 - sluttrapport

I tildelingsperioden er det etablert en god basis for videre klinisk, molekylærmedisinsk og epidemiologisk forskning på sykdommen hidradenitis suppurativa ved NEHR-Hud på UNN. Kliniske bidrag: - To kliniske studier knyttet til sykdommen ble igangsatt av undertegnede ved NEHR-Hud. Studien "Sårtilheling etter laserkirurgi mot hidrosadenitt" (REK Nord 2014/1094) ble oppstartet i 2014 og rekrutterer fortsatt, inklusjon av de siste pasienter forventes innen Q2 2018, og resultater vil foreligge innen Q3. Studien «Botulinumtoksin mot hidrosadenitt» (EudraCT-nummer 2017-000258-21, 2017/149/REK nord) ble oppstartet i 2017. Inklusjon er avsluttet, alle pasienter vil ha fullført den første, randomiserte delen av studien i Q1. Data vil da analyseres og presenteres. Åpen oppfølgingsdel i samme studie vil kontinuere til overgangen Q3-Q4. - Man har fortsatt metodeutvikling ved CO2-laserkirurgi, og i tillegg til å publisere metodeartikler, har man stått for opplæring av hudleger og plastikkirurger fra de fleste av landets hudavdelinger, samt arrangert workshops i CO2-laserkirurgi for nordiske kolleger. Molekylærmedisinske/genetiske bidrag: - Det er etablert en stor forskningsbiobank fra pasienter med hidrosadenitt (REK Nord 2013/1457 og 2017/2246), hvorfra man i 2014 og 2015 gjorde uttrekk for protein- og genomiske analyser for å jobbe mot de to hovedhypotesene i postdoksøknaden. Imidlertid ble det i den samme tiden publisert flere artikler som bekreftet de to hovedhypotesene på utførlig vis, og man valgte av den grunn å dreie prosjektet mer i klinisk retning. Man har like fullt en stor biobank som er mulig å gjøre analyser fra ved framtidige gode ideer om forskning på etiopatogenetiske forhold ved sykdommen. - Man har nå etablert samarbeid med forskerkolleger på Hudavd, OUS for videre analyser på biologisk materiale fra vår biobank på inflammatoriske markører. Arbeidet er nå i en metodeutprøvingsfase. - I samarbeid med medisinsk genetisk avdeling, kartlegger vi en stor familie med hidrosadenittliknende sykdom med en nyoppdaget mutasjon i NCSTN-genet både med genomiske, proteomiske og nå også planlagte funksjonelle assays. - Man har ferdige labdata som man håper å snarlig få sammenstilt til en publikasjon om komplementsystemets rolle ved inflammasjon i en fullblodsmodell etter stimulering med innhold fra epidermoidcyster (modellsystem for ruptur av okkluderte follikler ved hidrosadenitt). Epidemiologiske bidrag: - Man har i tildelingsperioden beholdt den kliniske/operative virksomheten, og inkludert i betydelig grad pasienter til NEHR-Huds nordiske kvalitetsregister HISREG. Det er nå gjort flere uttrekk fra kvalitetsregisteret, og undertegnede vil være sentral forfatter når flere artikler i nær framtid vil publiseres. Flere posterpresentasjoner og muntlige presentasjoner på internasjonale kongresser har funnet/vil finne sted innen få uker, og manus til første publikasjon om effekt av kirurgisk intervensjon med CO2-laser er snart ferdig. - Videre vil undertegnede være bidragsyter i oppdatering av europeiske evidence based guidelines (S3) for behandling av hidrosadenitt, planlagt publisert senere i 2018. Man håper at de to kliniske studiene vil kunne vil avstedkomme så gode resultater, at dette ny behandlingspraksis kan dokumenteres. For sårtilheling etter CO2-laserbehandling, ønsker vi å se om våre tidligere gode erfaringer med vacuum-behandling vil være bedre enn konservativ sårbehandling. For behandling av hidrosadenitt med botulinumtoksin, er det forhåpninger at dette kan bli en ny, etablert behandling av tilstanden, og kanskje også en sannsynlig god behandling mot andre tilstander. Foreløpig er det bedt om en preliminær vurdering via UNNs samarbeidspartner Norinnova om det kan være grunnlag for second medical use på et eksisterende medikament, men dette er noe man vil få vurdert når resultater foreligger. DOFI er altså sendt inn. Man har altså forhåpninger om å dokumentere klinisk effekt av en ny behandlingsform, samt at evt second medical use av medikamentet kan generere inntekter til helsetjenesten gjennom royalties. For molekylærmedisinske/genetiske studier som fortsatt pågår, har man ikke pr nå noen tanker om at våre hypoteser vil føre til endret klinisk praksis eller vil være noe man kan slå en framtidig økonomisk gevinst fra. Hva angår forskningen knyttet til HISREG, så er dette pr i dag verdens største kvalitetsregister for behandling av hidrosadenitt, og allerede er der betalt for uttrekk fra databasen av eksterne firma. Flere har meldt sin interesse, og databasen vil sikkert være en kilde til framtidige inntekter, uten at man uten videre vil kalle dette forskningsbasert innovasjon.

2016

Hidrosadenitt - lite kjent, vanlig, plagsomt, vanskelig å behandleHidrosadenitt er vanligvis en langvarig sykdom med verkende byller og i huden. Hvorfor noen får dette og andre ikke er fortsatt ukjent. Medisinsk behandling av tilstanden er også lite effektivt. Det er fortsatt ukjent hvorfor plagene varer så lenge, og hvorfor kvinner får dette hyppigere enn menn. Hva er arv? Hva er miljø?I forskningsprosjektet studerer vi både hva som skjer i betennelsesprosessen, genetiske faktorer, sårtilheling og behandlingsmåter ved hidrosadenitt. Sykdommen er hva man kaller multifokal; den opptrer som regel ikke i en eller noen få kjertler, men gjerne i titalls eller hundretalls kjertelstrukturer. Derfor er det av interesse å finne mer ut av hvilke mekanismer som ligger bak sykdommen. Ved å studere hvordan innhold fra kjertler setter i gang betennelsesprosesser i fullblod, forsøker vi å finne mer ut om betennelsesreaksjoner som igangsettes når innhold fra tilstoppede hudkjertler støter materiale ut i vevet, istedenfor ut fra huden. Når betennelsesprosesser blir bedre kjent, kan man kanskje også tilpasse behandlingen bedre. I jakten på å finne mer ut av bakteriers rolle ved hidrosadenitt, har etablerer vi nå en modell for studier av bakteriers adferd på hud fra områder man vanligvis får hidrosadenitt. Vi bruker overskuddshud fra pasienter som fjerner overflødig hud fra hudfolder. Huden påføres ulike typer stafylokokker, og vi kan ved ulike tidspunkt og betingelser se på hvordan bakterier fester seg på overflaten, og også går ned i underhud og kjertelstrukturer. Evnen til ulike bakterier å både feste seg, men også å gå ned i huden og også gjemme seg fra immunforsvaret i celler kan være med på å forklare hvorfor noen er mer utsatt for infeksjon i hudens kjertelstrukturer enn andre. I enkelte familier hvor der er opphopning av hidrosadenittilfeller er der mistanke om mutasjoner i gener som påvirker strukturen til avstøtningsprodukter i kjertler, og dermed kan føre til en lettere tilstopping. Sammen med medisinsk genetisk avdeling, kartlegger vi nå familier der vi har funnet nye mutasjoner i genmateriale og samtidig strukturfeil i proteiner som følge av mutasjoner. Hudavdelingen på UNN har i flere tiår hatt fokus på behandling av hidrosadenitt, og særlig den operative behandlingen av tilstanden. Mangeårige data på effekt av behandling gitt ved UNN, registrert i HISREG, er nå til behandling og snarlig publisering. Operasjon av områder med hidrosadenitt er som regel effektivt, men det er gjerne store felt som skal gro etterpå. Pasienter fra hele landet med uttalt hidrosadenittsykdom har vi i flere år operert med CO2-laser ved seksjon for hudsykdommer ved UNN. Det fjernes betent og aktivt vev, og man etterlater til dels store sårflater som skal gro igjen av seg selv. Vanlig sårbehandlingsopplegg har vært å bruke absorberende bandasjer på sårene. Vi vi dette året avslutte en studie hvor vi sammenlikner konservativ postoperativ sårbehandling med såkalt vac-behandling, hvor det anlegges et negativt trykk over sårområder med et lufttett bandasjesystem tilkoblet en liten pumpe som man kan ha i lomma. Vi vil se på om sårtilheling kan gå hurtigere og gi mindre ubehag for pasienten med denne nye behandlingsmetoden. Det er svært dokumentert effekt av det meste av medisinsk behandling som i dag brukes ved hidrosadenitt. Der er ulike medisinske behandlinger som i noen få utprøvninger på enkeltpasienter har vist seg å ha hatt effekt på hidrosadenitt, men uten at dette har blitt utprøvd på god vitenskapelig måte. En av disse behandlingene, er forsøk med botulinumtoksin injisert i affiserte hudområder. Vi har nå planer om å få utføre en såkalt "proof of concept"-studie med bruk av botulinumtoksin på hidrosadenittpasienter i samarbeid med Svettkliniken i Sverige og Danmark. Studien planlegges å bli gjennomført på pasienter ved Hudpol ved UNN.

2015

Pinlige sykdommer - episode IIHidrosadenitt kjennetegnes av residiverende ømme byller (verkebyller), som fører til smertefull og skjemmende arrdannelse, puss-sekresjon og fistler i huden. Sykdomsprosessen settes i gang ved at utførselsganger i huden tilstoppes og man får en betennelse i kjertelvev. Mye er ukjent om hvordan betennelsesreaksjonen blir så kraftig og langvarig.I dette forskningsprosjektet studerer vi både hva som skjer i betennelsesprosessen, genetiske faktorer, sårtilheling og alternative behandlingsmåter ved hidrosadenitt. Ved å studere hvordan innhold fra kjertler setter i gang betennelsesprosesser i fullblod, forsøker vi å finne mer ut om betennelsesreaksjoner som igangsettes når innhold fra tilstoppede hudkjertler støter materiale ut i vevet, istedenfor ut fra huden. Når betennelsesprosesser blir bedre kjent, kan man kanskje også tilpasse behandlingen bedre. I enkelte familier hvor der er opphopning av hidrosadenittilfeller er der mistanke om mutasjoner i gener som påvirker strukturen til avstøtningsprodukter i kjertler, og dermed kan føre til en lettere tilstopping. Vi gjør også genetiske analyser av familier med opphopning og samtidig uttalt hidrosadenittsykdom. Vi har påvist nye mutasjoner i genmateriale og samtidig strukturfeil i proteiner som følge av mutasjoner. Pasienter fra hele landet med uttalt hidrosadenittsykdom har vi i flere år operert med CO2-laser ved seksjon for hudsykdommer ved UNN. Det fjernes betent og aktivt vev, og man etterlater til dels store sårflater som skal gro igjen av seg selv. Vanlig sårbehandlingsopplegg har vært å bruke absorberende bandasjer på sårene. Vi kjører nå en studie hvor vi sammenlikner konservativ postoperativ sårbehandling med såkalt vac-behandling, hvor det anlegges et negativt trykk over sårområder med et lufttett bandasjesystem tilkoblet en liten pumpe som man kan ha i lomma. Vi vil se på om sårtilheling kan gå hurtigere og gi mindre ubehag for pasienten med denne nye behandlingsmetoden. Operasjon av områder med hidrosadenitt er som regel effektivt, men det er gjerne store felt som skal gro etterpå. Dette kan være brysomt for pasienten, både med tanke på væsking, bandasjeskifter og arrproblematikk når såret har lukket seg. Derfor vil vi forsøke å behandle enkelte pasienter som har mange væskende gangsystem i huden på en annen måte. Istedenfor å åpne opp ganger og fjerne vev, vil vi sette inn fettvev fra pasientens egen buk. Denne behandlingsmåten har vist seg effektiv i behandling av fistler mellom hud og andre organer. Forhåpningen vår er at dette er en effektiv behandlingsmåte som kan redusere behovet for større kirurgiske inngrep hos mange pasienter.

2014

Embarassing bodies- kuler og byller i armhuler og lyskerEn lite omtalt, men ganske så vanlig plagsom sykdom er det mange unge kvinner og menn som har. Det anslås at omlag 1% av alle mellom 20 og 40 år vil få plager med tilbakevendende smertefulle kuler og byller i hudfolder. Årsaken til tilstanden er bare delvis kjent, og vi prøver å finne mer ut av hva som forårsaker hidrosadenitt.Årsaken til hidrosadenitt er ikke helt kartlagt. Sykdommen begynner med at utførselsgangene til hårkjertler går tett i områder hvor man også finner luktproduserende (apokrine) kjertler, som er koblet til hårsekken. I hårkjertlene består avstøtningsproduktet fra kjertelcellene hovedsaklig av keratin. Når trykket i veggen i cystene som oppstår blir for stort vil keratinholdig masse frigjøres i vevet rundt. Keratin skal ikke befinner seg andre steder enn i kjertler, avgrenset av epiteldekte overflater, eller utenpå huden. Vi tror at frigjøring av keratin i vev er en kraftig igangsetter av betennelsesprosesser gjennom aktivering av kroppens komplementsystem. Komplementsystemet er en del av kroppens medfødte immunsystem, og kan være en sterk igangsetter av betennelse når systemet aktiveres. I året som har gått, har vi stimulert serum og fullblod med keratinøs masse fra cyster, neglavskrap og hudavskrap. Der er gjort analyser på aktivering av komplement og også om man ser videre aktivering av signalmolekyler gjennom aktivering av hvite blodceller. Vi har funnet at keratinholdig masse aktiverer komplement, men venter fortsatt på signalmolekyl- (cytokin-) analyser. Videre har vi samlet inn flere titalls hudprøver fra pasienter med aktiv hidrosadenitt før de blir opererte med CO2-laser ved Hudavdelingen. Noe av materialet har vi gjort pilotundersøkelser på, for å se hvordan aktiveringen av det medfødte immunsystemet er i syk vs frisk hud. Vi finner preliminære forskjeller i mindre pilotstudier, og vi håper å bekrefte våre funn når vi gjør analyser på et større innsamlet materiale. Der er også gjort direkte studier på vevsprøver, gjennom farging for bestemte reseptorer og signalmolekyler fra tilsvarende pasientgruppe (immunhistokjemi). Videre har vi sette på ultrastruktur ved elektronmikroskopi på keratinholdig masse fra cysteinnhold, for å si mer om sammensetningen av innholdet. Mye tid har gått med til innsamling av biologisk materiale. Tilsammen har en del studier og analyser blitt gjort, men resultatene er ennå ikke fullstendige, og man trenger noe mer kjøtt på beinet før man vil publisere resultater ennå. I tillegg så inkluderer vi nå pasienter i en klinisk studie på sårtilheling med og uten vakuumassistert pumpesystem etter laserkirurgi på pasienter med uttalt hidrosadenitt.

Vitenskapelige artikler

Grimstad Ø, Ingvarsson G

Carbon Dioxide Laser Treatment Using Methylene Blue-Assisted Sinus Tract Identification in Hidradenitis Suppurativa.

Dermatol Surg 2016 Nov;42(11):1303-1304.

PMID: 27792671

Grimstad Ø

Tumor Necrosis Factor and the Tenacious a.

JAMA Dermatol 2016 May 01;152(5):557.

PMID: 27168212

Deltagere

Øystein Grimstad Postdoktorstipendiat
Thrasivoulos Tzellos Prosjektdeltaker
Ragnhild Glad Prosjektdeltaker
Johanna U Ericson Sollid Prosjektdeltaker
Anne Merethe Hanssen Prosjektdeltaker
Mona Johannessen Forskningsgruppeleder
Gisli Ingvarsson Prosjektdeltaker
Silje Fismen Prosjektdeltaker

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord

Personvern - Informasjonskapsler