Stress hormone modulation of emotional and mnemonic processing in the hippocampus
Prosjekt
- Prosjektnummer
- SFP1208-14
- Ansvarlig person
- Kirsten Brun Kjelstrup
- Institusjon
- Universitetssykehuset Nord-Norge
- Prosjektkategori
- Flerårig forskningsprosjekt som omfatter flere forskere
- Helsekategori
- Mental health, Metabolic and endocrine, Neurological
- Forskningsaktivitet
- 1. Underpinning
Rapporter
Målet med vårt forskningsprosjekt er å undersøke hvordan hjernen lagrer emosjonelle minner. Vi har utviklet en ny modell for å studere hvordan sted assosieres med en ubehagelig lukt hos rotter, og vi har vist at en del av hippocampus er nødvendige for å danne et slikt minne.Hjernestrukturen hippocampus er kritisk involvert i dannelsen av nye minner, og er følsom for stresshormon. Vi vet allerede mye om hvordan den ene enden av hippocampus, den dorsale, har nerveceller som uttrykker meget presise kart over miljøet og er spesialister på å oppdage små forskjeller i de synlige omgivelsene. I den andre enden av hippocampus, den ventrale, har cellene derimot svært upresise stedskart. Denne delen av hippocampus har sterkere forbindelser til hjernestrukturer som signaliserer fare, sikkerhet og belønning. Vi tror at samspillet mellom hippocampus, hypothalamus og stresshormoner preger den "emosjonelle signaturen" på hukommelsessporet. I forsøkene studerer vi hvordan adferd og aktivitet i hjernen endres når rotter blir eksponert for et truende miljø. Vi bruker en kombinasjon av sansestimuli som rotter fra naturens side er redde for; en bevegelig plastleke, lyd og lukten av predador-urin. Vi så at dyrene foretrakk å holde seg i det trygge området av test-boksen og at denne preferansen holdt seg når både lukt, lyd og leke var borte, som et uttrykk for hukommelse. Når den ventrale hippocampus 1) skades eller 2) inaktiveres kortvarig med en genetisk-farmakologisk metode, ser vi at frykt-adferden forsvinner. Funnene samsvarer godt med det vi ser i bildeundersøkelser, single-photon emission computed tomography (SPECT), som viser aktive hjerneområder under stress. Prosjektet har i år blitt presentert på internasjonal konferanse i nevrovitenskap, og vi forventer å publisere dataene som to artikler i 2020. Prosjektmidlene fra forskningsrådet har også bidratt til en publikasjon fra gruppen: "Hippocampal growth hormone modulates relational memory and the dendritic spine density in CA1" (publiseres februar 2020, Learning & Memory).
Prosjektet har ikke hatt brukermedvirkning
De siste to årene har forsøksdyravdelingen i Tromsø vært stengt på grunn av ombygging. I mellomtiden har stipendiaten vært i San Diego hvor han har videreutviklet forsøkene som går ut på å kartlegge hvordan emosjonelle minner dannes.Hukommelse for sterke emosjonelle minner er generelt mer varige enn opplevelser som ikke vekker noe følelsesmessig engasjement. Minnene dannes og styrkes i et nettverk av hjernestrukturer under påvirkning av sirkulerende stresshormoner. Målet med vårt forskningsprosjekt er å undersøke hvordan cellene i en del av hippocampus bidrar til emosjonell hukommelse.
Hippocampus er kritisk involvert i dannelsen av nye minner, og er følsom for stresshormon. Vi vet allerede mye om hvordan den ene enden av hippocampus, den dorsale, har nerveceller som uttrykker meget presise kart over miljøet og er spesialister på å oppdage små forskjeller i de synlige omgivelsene. I den andre enden av hippocampus, den ventrale, har cellene derimot store, upresise stedskart. Denne delen av hippocampus har sterkere forbindelser til hjernestrukturer som varsler om fare, sikkerhet og belønning. Vår hypotese er at stresshormon kan fungere som en bryter som velger om den aktuelle opplevelsen skal bearbeides dorsalt eller ventralt, og dermed hvilken emosjonell verdi som skal legges i minnet.
Vi har utviklet en oppgave der rotter lærer å assosiere et sted med en potensiell fare. Lukten av et rovdyr, en høy lyd, eller synet av en bevegelig leke er nok til at de fleste av dyrene senere vil unngå å oppholde seg på det stedet. Konteksten er altså koblet til den emosjonelle opplevelsen. Vi har sett på hjerneaktiviteten med en billeddiagnostisk metode: single-photon emission computed tomography (SPECT), og på enkeltcellenivå med elektroder i hippocampus. Vi har startet kartlegging av projeksjoner fra ventrale hippocampus til hypotalamus som er viktige for å kunne uttrykke frykt. Neste skritt er å inaktivere disse cellene og se om vi kan påvirke hukommelsen.
Grunnforskning. Ingen brukermedvirkning.
I møte med farer er stresshormonproduksjonen kraftig økt. Det gjør kroppen rustet til å overleve der og da, men hvordan påvirker stresshormon hukommelsen? Dette prøver vi å finne ut av i en rottemodell, fordi mange pasienter med psykiske lidelser plages med økt aktivering av redselsfulle minner.I et halvt århundre har forskere studert hippocampus sin funksjon i dannelse av minner. Hippocampus er en avlang struktur der den ene enden, den dorsale hos rotter, inneholder presise kart over omgivelsene, stedsceller. I motsatt ende, den ventrale, er aktivitetsmønsteret i nettverket helt annerledes. Cellene i ventrale hippocampus har flere reseptorer for kortisol (stresshormon) og flere forbindelser til subkortikale strukturer som er innvolvert i emosjonell respons, enn de dorsale. Vi har postulert at ventrale hippocampus deltar i lagring av emosjonell hukommelse. Vi har utviklet en modell der vi bruker vi lukt fra et rovdyr, eller en høy lyd, for å få frem en mild og forbigående stressrespons hos rotter. Forsøkene med denne testen viser at det å unnslippe potensiell fare ikke er nødvendigvis er bare medfødt, men også en tillært respons. I de neste forsøkene brukte vi radioaktiv nevronmerking og bildediagnostikk (SPECT) for å se hvilke deler av hjernen som er aktive under eksponeringen og ved senere hukommelsestest. Foreløpige data tyder på at blant annet den ventrale hippocampus er aktiv under innlæring, slik vi postulerte. Nå har vi gått videre og implantert tynne elektroder i dorsale og ventrale hippocampus som gjør det mulig å studere hvordan uttrykket i cellene endres i takt med at dyrene opplever, og senere husker, den ubehagelige lukten/lyden. Her er det ennå for lite data til å trekke konklusjoner. Til sammen vil disse resultatene gi ny forståelse av hvordan hjernen bearbeider og lagrer emosjonell informasjon på flere nivåer; fra enkeltceller, til nettverk til adferd.
Stresshormoner gjør oss i stand til å takle farer og bidrar til at hendelsen sitter "som spikret" i hukommelsen. Mange mener at angstlidelser og posttraumatisk stress syndrom (PTSD) oppstår fordi vonde minner har blitt mindre skarpe, og at følelsene trigges av dagligdagse situasjoner. Vi forsker på hvordan emosjonelle minner lagres.Av alle øyeblikk som farer forbi, blir de fleste glemt i samme stund mens noen få vil vare livet ut. Hvordan velger hjernen ut hvilke minner som skal tas vare på? Vi postulerer at hormonene som skilles ut under en følelsesmessig påkjenning spiller en rolle i denne utvelgelsen og at ulike hjerneområder inngår i lagringen av minnet. For å undersøke dette bruker vi en dyremodell, rotter, der vi kombinerer bildediagnostikk og nevrofysiologi med adferdsstudier. Rottene har en medfødt unngåelsesadferd når de kjenner lukten av en predator, og dette utnytter vi for å forandre det emosjonelle innholdet i kjente omgivelser til å fremstå mer truende. Når rottene får velge mellom å oppholde seg i et rom med predatorlukt og et rom med nøytral lukt, er det helt klart at de velger rommet med nøytral lukt. Preferansen for det lukt-frie rommet holder seg stabil i flere timer etter at lukten er borte, noe som indikerer at dyrene forbinder stedet med lukten. I hjernen er det hippocampus som kan forbinde denne informasjonen (sted og lukt) og lagre minnet. Vi har nå vist at en del av hippocampus synes å være mer involvert i lagring og gjenhenting av denne typen minner. Videre ser vi at noen av cellene i hippocampus danner nye mentale kart over omgivelsene når lukten introduseres. Den delen som er aktiv under lagring av minnet ser ut til å danne grovere , mer generelle kart over omgivelsene. Dette kan forklare hvordan man kan bruke tidligere erfaringer i nye situasjoner, men også gi innblikk i hvordan over-generalisering gir opphav til psykisk lidelse som angst og PTSD.
Av alle øyeblikk som farer forbi blir de fleste glemt i samme stund mens noen få vil vare livet ut. Hvordan velger hjernen hvilke minner som skal tas vare på? Vi mener at hormoner som skilles ut under en følelsesladd opplevelse spiller en rolle i denne utvelgelsen og bruker en rottemodell for å undersøke hjerneområder som aktiveres av stresshormon.Pasienter som har overlevd kritisk sykdom har ofte tilbragt noen døgn på en intensivavdeling. Ikke sjelden føles det som om denne perioden er "slettet fra hukommelsen". Selv om pasienten har vært både våken og kommuniserende, kan de være ute av stand til å gjengi detaljer om undersøkelser de har gått gjennom og sykehuspersonell de har møtt. Men selv om alle disse hendelser er glemt, er det noe som huskes. Nesten 25% av de som skrives ut fra en intensivavdeling har marerittaktige drømmer og gjenopplever angstfylte minner så ofte at det gir dem redusert livskvalitet (Parker et al. 2015). En hypotese for hvordan denne tilstanden kan utvikle seg er at minnene om de traumatiske hendelsene har blitt generalisert og aktiveres av ubetydelige stimuli. Vi postulerer at episodisk hukommelse prosesseres av ulike avsnitt av hippocampus, avhengig av detaljnivået. Det er mye som tyder på at anteriore deler av hippocampus inngår i lagring av emosjonelle erfaringer og kan generalisere informasjon på tvers av ulike opplevelser (Strange et al 2014). Helt spesifikt skal vi undersøke 1) hvilke hjerneområder som aktiveres av stresshormonet corticosteron (tilsvarer cortisol hos mennesker) og 2) hvordan sted-cellene i hippocampus påvirkes av stress. Vi har så langt i prosjektet etablert metodene som kombinerer adferdstudie med bildefremstilling av hjerneaktivitet (SPECT) og registrering av enkeltceller i hippocampus. Metodene gjør at vi kan lese av hvordan hjerneaktiviteten endres når rottene kjenner lukten av et rovdyr og korrelere dette med den samtidige økningen i corticosteron. Vi har begynt å samle data men det er for tidlig å konkludere hva de viser ennå.
Sterke opplevelser i livet sitter som spikret i hukommelsen. Det har vært gunstig for menneskets overlevelse som art, men det har sin pris. Dramatiske opplevelser kan senere vekke sterke følelser som angst og redsel, også når det ikke er fare på ferde, og gi redusert livskvalitet til dem det rammer.I møte med en ytre fare, eller når vi føler oss truet skiller binyrene ut stresshormoner som forbereder kroppen på flukt eller kamp. Mens utskillelsen av epinefrin fører til økt hjertefrekvens, er effekten av kortisol at blodårene blir innsnevret, og at mer glukose blir tilgjengelig i blodet, noe som muliggjør økt fysisk aktivitet. I tillegg til å påvirke kroppen på den direkte og midlertidige måten, har disse stresshormonene også effekt på hukommelsen. En effekt som er mer langvarig: følelsesladde erfaringer "sitter i kroppen" mye sterkere enn dagligdagse opplevelser uten følelsesladd innhold. Mange studier tyder på at stresshormonet kortisol ikke bare har betydning for hvilke minner som lagres, men også for hvordan hjernen senere bearbeider dem. For å studere hvilket hjernenettverk aktiveres når det følelsesmessige innholdet på et velkjent sted endres, har vi utviklet en modell. Vi bruker rotter som er vant til å utforske et bestemt miljø, og utsetter dem for lukt fra enten fruktbare hunn-rotter eller lukten av en predator. Lukten fra hunn-rottene er svært attraktiv for en hann-rotte, mens predatorlukt (reve-urin) er skremmende. Samtidig måler vi utskillelsen av stresshormon i blodet, og med to metoder kan vi se på hvilke hjerneområder som er aktive. Bildediagnostikk (SPECT) gir et overblikk over hvilke hjerneområder har fått mer blod (noe som tyder på økt aktivitet), og enkeltcelleregistreringer gir informasjon på elektrofysiologiske egenskaper på individuelle nevroner fra forskjellige deler i hippocampus, et hjerneområde som står sentralt i hukommelsen.
Deltagere
- Vegard Brun Forskningsgruppeleder
- Lorenzo Ragazzi Doktorgradsstipendiat
- Kirsten Brun Kjelstrup Prosjektleder
- Angel Moldes-Anaya Postdoktorstipendiat
eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT
Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord