eRapport

Biofilmassosierte infeksjoner; hvorfor er de så vanskelig å behandle og hva kan gjøres med det?

Prosjekt
Prosjektnummer
SFP809-08
Ansvarlig person
Claus Klingenberg
Institusjon
Universitetssykehuset Nord-Norge HF
Prosjektkategori
Flerårig forskningsprosjekt
Helsekategori
Inflammatory and immune system
Forskningsaktivitet
1. Underpinning
Rapporter
2011 - sluttrapport
Prosjektets tre hovedmål og resultater oppnådd i perioden 2008-2011 oppsummeres kort: Hovedmål 1: Å studere effekten av biofilmdannelse på aktivering av komplementsystemet og andre inflammatoriske kaskader og dermed få kunnskap om effekten av forskjellige deler av immunsystemet på bakterier i biofilm. Vi har vist at komplementsystemet reagerer forskjellig på om biofilmen består av sukker eller protein. Vi har vist at nyfødte har en svakere immunologisk respons på biofilm enn voksne. Resultatene er publisert i 2011 og dannet grunnlaget for en doktorgrad (2010). Hovedmål 2: Å studere forskjeller i effekt av antibiotika og antibakterielle peptider på bakterier i biofilm versus bakterier i planktonisk vekst. Biofilm produserende bakterier er motstandsdyktige mot vanlige antibiotika. I samarbeid med Lytix Biopharma, Tromsø har vi sammenlignet effekten av antibakterielle peptider med vanlige antibiotika på bakterier som vokser i en biofilm. Peptidene var langt mer virksomme enn antibiotika (publisert i 2009). Vi har i 2011 gjennomført dyreforsøk i samarbeid med en forskningsgruppe i København. Målet er å se om petidene kan være effektive i behandling av fremmedlegeme-infeksjoner med biofilm produserende bakterier. Hovedmål 3: Å studere nærmere bakteriearten S. haemolyticus. Vi har i samarbeid med forskere på Sanger Instituttet startet dyp sekvensering av hele arvematerialet til denne mikroben. Vi vil dermed få unik kunnskap om hvorfor bakterien forårsaker sykdom. Prosjektet har flere elementer av innovasjonspotensiale: 1. Økt kunnskap om immunologisk respons ved biofilm assosierte infeksjoner kan bidra til nye behandlingsstrategier. 2. Våre studier med antibakterielle peptider er spennende med tanke på utvikling av nye antimikrobielle midler i en tidsalder der man ser en trend til økende forekomst av bakterier som er resistente mot vanlige antibiotika. 3. Vårt samarbeid med Sanger Instituttet gir unik kunnskap om store deler av arvematerialet til mikroben S. haemolyticus, som ofte gir infeksjoner hos pasienter med nedsatt immununforsvar. Ved hjelp av moderne "high through put" sekvenseringsmaskiner og bioinformatikk kan dette åpne for ny forståelse av slike infeksjoner og kunne bidra til nye strategier for forebygging og behandling av S. haemolyticus infeksjoner.
2010
Mange bakterier danner et slimlag (biofilm) som legger seg rundt bakteriene. Biofilmen beskytter bakteriene mot pasientens immunforsvar og gjør bakterien ufølsom for antibiotika. Vår forskningsgruppe kartlegger hvordan immunforsvaret reagerer ved biofilmassosierte infeksjoner og hvordan denne type infeksjoner best kan behandles.Koagulase-negative stafylokokker (KNS) er en type bakterier som tilhører normalfloraen på hudoverflaten, slimhinner og i tarm hos mennesker. De siste 20 årene har man imidlertid sett en kraftig økning i forekomsten av KNS-infeksjoner, og KNS er i dag den hyppigste årsak til sykehusinfeksjoner. KNS kan lage et slimlag (biofilm) som legger seg rundt bakteriene og bidrar til at bakterien fester seg på fremmedlegemer (kateter og proteser) som ofte implanteres i alvorlig syke pasienter. Biofilmen beskytter bakterien mot pasientens eget immunforsvar og gjør i tillegg bakterien ufølsom for vanlige antibiotika. Spesielt pasienter med svekket immunforsvar er utsatt for denne typen infeksjoner som kan være svært vanskelig å behandle. I dette prosjektet tar vi sikte på å kartlegge hvordan immunforsvaret reagerer ved biofilmassosierte infeksjoner og hvordan denne type infeksjoner best kan behandles. Dette vil ha relevans for en stor gruppe pasienter med svekket immunforsvar som er innlagt på sykehus. Vi har tidligere påvist at hos nyfødte vil bakterier som lager biofilm gi en mindre betennelsesreaksjon sammenlignet med bakterier som ikke lager biofilm. En betennelsesreaksjon er en viktig måte for kroppen å motarbeide infeksjoner og ved infeksjoner der bakterien danner en biofilm blir kroppens immunforsvar satt ut av spill. Vi har det siste året vist at kroppens immunforsvar reagerer forskjellig på om biofilmen består av sukkermolekyler eller protein. Dette vil kunne få betydning når man skal utvikle forebyggende strategier som for eksempel vaksiner mot denne typen infeksjoner. Våre immunologiske studier gjennomføres i tett samarbeid med en forskningsgruppe på Nordlandssykehuset. Vi har tidligere vist at biofilm produserende bakterier er langt mer motstandsdyktige mot antibiotika enn ikke-biofilm produserende bakterier. Vi har etablert samarbeid med Lytix Biopharma, et innovativt legemiddelfirma med base i Tromsø. Lytix har utviklet små syntetiske proteiner (peptider) som kan drepe bakterier. Vi har sammenlignet effekten av disse peptidene med vanlige antibiotika på forskjellige bakterier som vokser i en biofilm. Det viste seg at peptidene var langt mer virksomme enn antibiotika i sammenlignbare konsentrasjoner. Slike peptider kan derfor være lovende nye medikamenter ved infeksjoner med bakterier som lager biofilm. Vi planlegger nå dyrestudier i samarbeid med en forskningsgruppe i København. I disse studiene vil vi se om petidene kan være effektive i behandling av fremmedlegeme infeksjoner med forskjellige typer biofilm-dannende bakterier. Til nå har man ikke hatt effektive medikamenter ved slike infeksjoner slik at det er et stort behov for nye behandlingsstrategier. Vår forskningsgruppe i Tromsø har et tett samarbeid med forskningsgrupper i Norge og i utlandet (Danmark, Tyskland og Frankrike). Dette samarbeidet er en forutsetning for at vi skal komme videre med forskning på dette feltet.
Vitenskapelige artikler
Fredheim Elizabeth G Aarag, Granslo Hildegunn Norbakken, Flægstad Trond, Figenschau Yngve, Rohde Holger, Sadovskaya Irina, Mollnes Tom Eirik, Klingenberg Claus

Staphylococcus epidermidis polysaccharide intercellular adhesin activates complement.

FEMS Immunol Med Microbiol 2011 Nov;63(2):269-80.

PMID: 22077230

Granslo Hildegunn N, Klingenberg Claus, Fredheim Elizabeth G A, Rønnestad Arild, Mollnes Tom E, Flaegstad Trond

Arginine catabolic mobile element is associated with low antibiotic resistance and low pathogenicity in Staphylococcus epidermidis from neonates.

Pediatr Res 2010 Sep;68(3):237-41.

PMID: 20703143

Granslo H, Klingenberg C, Fredheim EGA, Mollnes TE, Flægstad T

Complement activation by Staphylococcus epidermidis biofilm is less pronounced in neonates as compared to adults

52nd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Research, Newcastle Sept 2011(Oral presentation) and Eurobiofilms, Copenhagen, July 2011 (Poster)

Cavanagh P, Granslo HN, Fredheim EGA, Christophersen L, Jensen PØ, Bjarnsholt T, van Gennip M, Klingenberg C, Svendsen JS, Stensen W, Høiby N,Flægstad T, Moser C

SAMP treatment of BALB/c and NMRI mice with Staphylococcus epidermidis biofilm infections on peritoneal implants

Eurobiofilms, Copenhagen, July 2011 (Poster)

Fredheim EGA

Staphylococcus epidermidis polysaccharide intercellular adhesin activates complement.

Scandinavian Society for Antimicrobial Chemotherapy (SSAC), Reykavik, August 2011 (oral presentation as invited young scientist)

Granslo HN, Klingenberg C, Fredheim EGA, Rønnestad A, Mollnes TE, Flægstad T.

The Arginine Catabolic Mobile Element is associated with low antibiotic resistance and low pathogenicity in S. epidermidis

Oral presentation, European Society for Pediatric Infectious Disease (ESPID) årlige møte, Nice, Frankrike, mai 2010 og poster presentation, ISSSI, Bath, UK, september 2010.

Cavanagh JP, Klingenberg C, Hanssen AM, Francois , Flægstad T, Sollid JE.

Core genome conservation of S. haemolyticus limits sequence based population structure analysis.

Poster presentation, ISSSI, Bath, UK, september 2010.

Fredheim EGA, Granslo HN, Figenschou Y, Mollnes TE, Flægstad T, Klingenberg C.

Polysaccharide Intercellular Adhesin in bacterial biofilms activates complement.

Poster presentation, ISSSI, Bath, UK, september 2010.

Doktorgrader
Elizabeth GA Fredheim

Biofilms of Coagulase-Negative Staphylococci – more pieces to the puzzle

Disputert:
juni 2010
Hovedveileder:
Trond Flægstad

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord

Personvern  -  Informasjonskapsler