Fetal vekstretardasjon: Hemodynamiske og metabolske konskvenser hos fosteret.

Graviditet og hjertefunksjonVi bruker dyremodeller med gravide rotter for å undersøke hvordan forskjellige typer belastning påvirker mors og fosterets hjertefunksjon. Hjertes funksjon, struktur og genuttrykk har blitt undersøkt etter tre forskjellige former for belastning; angiotensin II, avbinding av hovedpulsåren og intervalltrening.Både hjertets struktur og funksjon tilpasser seg endinger i hemodynamikk; fysiologisk ved trening og graviditet og patologisk ved vedvarende trykk- eller volumbelastning. Den fysiologiske hjertehypertrofien man ser ved en normal graviditet, har andre karakteristika på molekylært nivå enn patologisk hypertrofi. Lite er kjent om hvordan graviditet påvirker hjertets respons på trening og på patologisk belastning. En bedret forståelse av de patofysiologiske mekanismene ved patologisk trykk-/volumbelastning under svangerskapet vil være viktig for oppfølgingen av kompliserte svangerskap, både for å optimalisere behandlingen av den gravide og for å kunne finne riktig tidspunkt for forløsning. I PhD-prosjektet har vi brukt tre forskjellige rottemodeller for å undersøke hvordan graviditet kan påvirke hjertets respons på belastning: Kronisk trykkbelastning i form av infusjon av angiotensin II, økt afterload ved avbinding av hovedpulsåren og høyintensitets intervalltrening (HIIT) i form av løp på tredemølle. Hjertefunksjon er undersøkt ikke-invasivt (ultralyd) og invasivt (trykk-/volumkateter i hjertet), hjertets struktur er undersøkt morfologisk og genuttrykk i hjertevev, hovedpulsåre, morkake og fostervev er undersøkt med real-time-PCR metode. Vi har også undersøkt hvordan foster har blitt påvirket av belastningen med funksjonelle ultralydmålinger og vevsprøver. Resultater fra angiotensin II -studien ble publisert i 2011. I løpet av 2012 og 2013 er data fra de to andre undersøkelsene blitt samlet og analysert. Manuskriptet ”Effect of transverse aortic constriction on cardiac structure, function and gene expression in pregnant rats” ble akseptert for publikasjon i PLoS ONE 21. januar 2014. Et manuskript på måling av ”coronary flow reserve” ved hjelp av ultralyd er sendt inn til vurdering og et manuskript på HIIT i svangerskapet er klart til å sendes inn når vevsprøver fra foster er ferdig analysert. Kandidaten vil levere avhandlingen og disputere i løpet av 2014.

Graviditet og hjertefunksjonVi bruker dyremodeller med gravide rotter for å undersøke hvordan forskjellige typer belastning påvirker mors og fosterets hjertefunksjon. Hjertes funksjon, struktur og genuttrykk har blitt undersøkt etter tre forskjellige former for belastning; angiotensin II, avbinding av hovedpulsåren og intervalltrening.Både hjertets struktur og funksjon tilpasser seg endinger i hemodynamikk; fysiologisk ved trening og graviditet og patologisk ved vedvarende trykk- eller volumbelastning. Den fysiologiske hjertehypertrofien man ser ved en normal graviditet, har andre karakteristika på molekylært nivå enn patologisk hypertrofi. Lite er kjent om hvordan graviditet påvirker hjertets respons på trening og på patologisk belastning. En bedret forståelse av de patofysiologiske mekanismene ved patologisk trykk-/volumbelastning under svangerskapet vil være viktig for oppfølgingen av kompliserte svangerskap, både for å optimalisere behandlingen av den gravide og for å kunne finne riktig tidspunkt for forløsning. I PhD-prosjektet har vi brukt tre forskjellige rottemodeller for å undersøke hvordan graviditet kan påvirke hjertets respons på belastning: Kronisk trykkbelastning i form av infusjon av angiotensin II, økt afterload ved avbinding av hovedpulsåren og høyintensitets intervalltrening (HIT) i form av løp på tredemølle. Hjertefunksjon er undersøkt ikke-invasivt (ultralyd) og invasivt (trykk-/volumkateter i hjertet), hjertets struktur er undersøkt morfologisk og genuttrykk i hjertevev, hovedpulsåre, morkake og fostervev er undersøkt med real-time-PCR metode. Vi har også undersøkt hvordan foster har blitt påvirket av belastningen med funksjonelle ultralydmålinger og vevsprøver. Resultater fra angiotensin II -studien ble publisert i 2011. I løpet av 2012 er data fra de to andre undersøkelsene samlet og analysert, og resultatene er presentert på den europeiske perinatalkongressen og på de norske Periantaldagene (pris for beste frie foredrag). Manuskriptet ”Effect of transverse aortic constriction on cardiac gene expression, structure and function in pregnant rats” er sendt inn og et manuskript på HIT i svangerskapet, og et manuskript på måling av ”coronary flow reserve” ved hjelp av ultralyd er under utarbeidelse. Kandidaten tar sikte på å levere avhandlingen og disputere i løpet av 2013.

Hvordan påvirkes hjertet når fosteret vokser dårlig?Fostre som er veksthemmede har økt risiko for sykdom og død under svangerskap og i nyfødtperioden. I tilegg har de veksthemmede barna økt forekomst av forskjellige sykdommer i voksen alder. Derfor ønsker vi ved hjelp av en dyremodell å studere hvilke konsekvenser veksthemming hos fosteret har på hjerte, blodomløp og stoffskifte.Fostre som har lavere fødselsvekt enn forventet ut fra svangerskapslengde kalles veksthemmede. Veksthemming hos fosteret er ofte et utrykk for morkakesvikt og representer ikke bare en utfordring for fødselslegen og barnelegen, men gir også økt risiko for hjerte-/karsykdommer, diabetes og overvekt i voksen alder. Mer kunnskap om hvordan hjertet og blodsirkulasjonen blir påvirket hos fosteret og den nyfødte er derfor nødvendig både for å gi bedre omsorg under svangerskapet og for å hindre følgetilstander hos barnet både på kort og lang sikt. I dette doktorgradsprosjektet ønsker vi ved hjelp av en dyremodell å studere hvilke konsekvenser veksthemming hos fosteret har på hjerte, blodomløp og stoffskifte hos fosteret og hos det nyfødte barnet. Ved å binde av blodtilførselen til deler av livmoren hos gravide marsvin vil noen fostre få en kunstig morkakesvikt mens andre fostre i det samme dyret vil vokse normalt og kan brukes til sammenligning (kontroller). Hjertefunksjon og blodstrømmen i de store blodårene og i navlestrengen undersøkes langsgående i svangerskapet med ultralyd. Etter forløsning undersøkes hjertes funksjon ved hjelp av flere metoder der de veksthemmede dyrene sammenlignes med de som har vokst normalt. De nyfødte marsvinene bedøves og undersøkes i live ved hjelp av ultralyd og invasivt ved hjelp av et meget tynt kateter som via halspulsåren føres inn i hjertes venstre hovedkammer slik at trykk og volum i hjertet kan måles. Etter avlivning tas noen hjerter ut til undersøkelse av hjertefunksjon og stoffskifte under standardiserte og kontrollerte forhold i en perfusjonsrigg slik at man kan måle hvilke stoffer hjertet forbrenner. Vi vil også se på hvordan genuttrykket i hjertemuskelen blir påvirket av veksthemmingen. Utvikling av modellen og læring av forskjellige metoder (blant annet anestesi, kirurgi, håndtering av drektige dyr, ultralyd både under svangerskap og på nyfødte, metoder for bruk av konduktanskateter i levende dyr) har vært en utfordrende prosess, og har tatt tid. Da vi har hatt høy mortalitet av dyr, modifiserer vi nå modellen. Av tidsmessige hensyn vil stipendiatens avhandling fokusere på resultater fra andre prosjekter vi har gjort i tilknytning til at laboratoriet har blitt bygget opp, nemlig prosjektet SFP867-09: "Effect of pressure and volume load on cardiac structure and function in pregnant rats". Den første artikkelen ble publisert i Acta Physiologica i 2011. Stipendiaten er i ferd med å sluttføre ytterligere to artikler som førsteforfatter og har i løpet av 2011 samlet inn data til en fjerde artikkel basert på og prosjektet ” Effekter av høyintensitets intervalltrening under svangerskapet på maternell hjertefunksjon, placenta og foster”. Stipendiaten var i en lengre foreldrepermisjon i løpet av 2011. Stipendet vil derfor løpe til 7. august 2012. Vi regner med å ha levert inn ytterligere to artikler for publisering, fullført analyse arbeidet til en tredje artikkel, samt startet arbeidet med sammenskriving av avhandlingen før stipendiaten må tilbake i klinisk stilling.

Hvordan påvirkes hjertet når fosteret vokser dårlig?Fostre som er veksthemmede har økt risiko for sykdom og død under svangerskap og i nyfødtperioden. I tilegg har de veksthemmede barna økt forekomst av forskjellige sykdommer i voksen alder. Derfor ønsker vi ved hjelp av en dyremodell å studere hvilke konsekvenser veksthemming hos fosteret har på hjerte, blodomløp og stoffskifte.Fostre som har lavere fødselsvekt enn forventet ut fra svangerskapslengde kalles veksthemmede. Veksthemming hos fosteret er ofte et utrykk for morkakesvikt og representer ikke bare en utfordring for fødselslegen og barnelegen, men gir også økt risiko for hjerte-/karsykdommer, diabetes og overvekt i voksen alder. Mer kunnskap om hvordan hjertet og blodsirkulasjonen blir påvirket hos fosteret og den nyfødte er derfor nødvendig både for å gi bedre omsorg under svangerskapet og for å hindre følgetilstander hos barnet både på kort og lang sikt. I dette doktorgradsprosjektet ønsker vi ved hjelp av en dyremodell å studere hvilke konsekvenser veksthemming hos fosteret har på hjerte, blodomløp og stoffskifte hos fosteret og hos det nyfødte barnet. Ved å binde av blodtilførselen til deler av livmoren hos gravide marsvin vil noen fostre få en kunstig morkakesvikt mens andre fostre i det samme dyret vil vokse normalt og kan brukes til sammenligning (kontroller). Hjertefunksjon og blodstrømmen i de store blodårene og i navlestrengen undersøkes langsgående i svangerskapet med ultralyd. Etter forløsning undersøkes hjertes funksjon ved hjelp av flere metoder der de veksthemmede dyrene sammenlignes med de som har vokst normalt. De nyfødte marsvinene bedøves og undersøkes i live ved hjelp av ultralyd og invasivt ved hjelp av et meget tynt kateter som via halspulsåren føres inn i hjertes venstre hovedkammer slik at trykk og volum i hjertet kan måles. Etter avlivning tas noen hjerter ut til undersøkelse av hjertefunksjon og stoffskifte under standardiserte og kontrollerte forhold i en perfusjonsrigg slik at man kan måle hvilke stoffer hjertet forbrenner. Vi vil også se på hvordan genuttrykket i hjertemuskelen blir påvirket av veksthemmingen. Utvikling av modellen og læring av forskjellige metoder (blant annet anestesi, kirurgi, håndtering av drektige dyr, ultralyd både under svangerskap og på nyfødte, metoder for bruk av konduktanskateter i levende dyr) har vært en utfordrende prosess, og har tatt tid. Stipendiaten har lært seg flere av metodene ved å bruke rotter, som er lettere å håndtere, billigere og har kortere svangerskap. Han har derfor også brukt mye tid på prosjektet SFP867-09: "Effect of pressure and volume load on cardiac structure and function in pregnant rats". Den første artikkelen er akseptert for publisering i Acta Physiologica, og to nye manus er under utarbeidelse. Arbeidet med drektige marsvin har, selv etter modifisering av modellen, hatt uakseptabel høy mortalitet for både mor og fostre. Vi vil i den neste perioden ta i bruk en tilsvarende modell brukt på rotte.

Hvordan påvirkes hjertet når fosteret vokser dårlig?Fostre som er veksthemmede har økt risko for sykdom og død under svangerskap og i nyfødtperioden. I tilegg har de veksthemmede barna økt forekomst av forskjellige sykdommer i voksen alder. Derfor ønsker vi ved hjelp av en dyremodell å studere hvilke konsekvenser veksthemming hos fosteret har på hjerte, blodomløp og stoffskifte.Fostre som har lavere fødselsvekt enn forventet ut fra svangerskapslengde kalles veksthemmede. Veksthemming hos fosteret er ofte et utrykk for morkakesvikt og representer ikke bare en utfordring for fødselslegen og barnelegen, men gir også økt risiko for hjerte-/karsykdommer, diabetes og overvekt i voksen alder. Mer kunnskap om hvordan hjertet og blodsirkulasjonen blir påvirket hos fosteret og den nyfødte er derfor nødvendig både for å gi bedre omsorg under svangerskapet og for å hindre følgetilstander hos barnet både på kort og lang sikt. I dette doktorgradsprosjektet ønsker vi ved hjelp av en dyremodell å studere hvilke konsekvenser veksthemming hos fosteret har på hjerte, blodomløp og stoffskifte hos fosteret og hos det nyfødte barnet. Ved å binde av blodtilførselen til deler av livmoren hos gravide marsvin vil noen fostre få en kunstig morkakesvikt mens andre fostre i det samme dyret vil vokse normalt og kan brukes til sammenligning (kontroller). Hjertefunksjon og blodstrømmen i de store blodårene og i navlestrengen undersøkes langsgående i svangerskapet med ultralyd. Etter forløsning undersøkes hjertes funksjon ved hjelp av flere metoder der de veksthemmede dyrene sammenlignes med de som har vokst normalt. De nyfødte marsvinene bedøves og undersøkes i live ved hjelp av ultralyd og invasivt ved hjelp av et meget tynt kateter som via halspulsåren føres inn i hjertes venstre hovedkammer slik at trykk og volum i hjertet kan måles. Etter avlivning tas noen hjerter ut til undersøkelse av hjertefunksjon og stoffskifte under standardiserte og kontrollerte forhold i en perfusjonsrigg slik at man kan måle hvilke stoffer hjertet forbrenner. Vi vil også se på hvordan genuttrykket i hjertemuskelen blir påvirket av veksthemmingen. 2009 har vært brukt til utvikling av metoden. Utvikling av modellen og læring av forskjellige metoder (blandt annet anestesi, kirurgi, håndtering av drektige dyr, ultralyd både under svangerskap og på nyfødte, metoder for bruk av konduktanskateter i levende dyr) har vært en utfordrende prosess, og har tatt tid. Stipendiaten har lært seg flere av metodene ved å bruke rotter, som er lettere å håndtere, billigere og har kortere svangerskap. Han har derfor også brukt mye tid på prosjektet SFP867-09: "Effect of pressure and volume load on cardiac structure and function in pregnant rats", se egen forskningsrapport. I løpet av 2010 regner vi med å komme godt i gang med å samle data og vi tar sikte på å ha behandlet alle data og publisert i fagtidsskrifter senest i løpet av 2011.