From basal molecular immunopathology to new strategies in the biological treatment of inflammatory bowel disease

Fra basal molekylær biologi til behandling av tarmsykdomProsjektet beskriver de immunologiske mekanismer ved kroniske inflammatorisk tramsykdom (IBD). Betennelsen medieres av inflammatoriske molekyler slik som cytokiner. Biologisk behandling benyttes ved IBD og er rettet mot å nøytralisere disse mediatorene. Prosjektet beskriver nå ulike betennelsesmediatorer ved IBD. Disse dataene vil ha betydning for andre strategier i biologisk behandling ved IBD.Dette er et strategisk prosjekt for kombinert klinisk og molekylærbiologisk forskning knyttet til Gastroenterologisk avdeling UNN/Gastroenetrologisk lab, IKM, UiTø og dekker fellesfasiliteter (forskningsspl) for flere primærforskere med støtte fra Helse Nord. Dette prosjektet startet med doktorgradsprosjektet til dr med Trine Olsen (HelseNord støttet SFP-50-04) som disputerte i mai 09. I dette prosjektet beskrev man en del av de immunologiske mekanismene som medier inflammatorisk tarmsykdom. Sentrale funn her betydningen av TNF som mediator av inflammasjonen ved ulcerøs kolitt og mekanismene av biologisk behandling med anti-TNF. Dette er internasjonalt originale data som representerer et pionerarbeide og som forskningsgruppen har fått høy kreditt for i en internasjonal evalueringskomite. Prosjektet hadde en oppfølging i prosjektet SFP888-09. New strategies in the biological therapy of inflammatory bowel disease based on individual immunophenotypes. Dette er forskningsprosjektet til pH D kandidat Renathe Rismo som startet i 2009. Dette prosjektet har hatt en god progresjon. Iht prosjekt 1 og prosjekt 2 i prosjektbeskrivelsen har man nå samlet materiale for hhv Crohns sykdom og ulcerøs kolitt hos naïve ubehandlede pasienter før og etter biologisk behandling. Dette er et genuint materiale hvor man kan man vurdere betydningen av de forskjellige immunomediatorer i betennelsesprosessen- og særlig hvilke immunofenotyper i en slimhinne i antatt remisjon- som har betydning for tilbakefall. Det pågår nå metodestudier for enkeltcellestudier (makrofager, CD 4 celler, dendrittceller, makrofager, NK celler) for studier på cellulært og subcellulaært nivå. Vi har nettopp startet et samarbeidsprosjekt med professor Arne Sandvik NTNU som har kompetanse i mikroarray og studier av det uspesifikke immunsystemet. Resultater fra disse studiene vil være ferdig i 2010 og 2011. Iht til prosjekt 3 i prosjektbeskrivelsen har vi funnet at TH17 pathway (Il-17 og Il-23) er aktivert ved begge IBD sykdommene og som er viktige mediatorer i betennelsesprosessen. Il-17 er sterkt relatert til klinisk og endoskopisk betennelses score. Disse er originale funn- særlig for ulcerøs kolitt som det ennå finnes dokumentasjoner i humant vev (kun i animale modeller). Følgende manuskript er ferdig til innsending til Gastroenterology : Rismo R, Olsen T (likeverdige) et al. The TH17 pathway in colorectal mucosa in Crohn’s disease and ulcerative colitis. 2. Il-33. Il-33 er foreslått som en mediator i betennelsen av ulcerøs kolitt. I et materiale av ubehandlet ulcerøs kolitt har man i samarbeide med LIPAT gruppen ved UiO beskrevet økt Il-33. I en oppfølgende studie fra vår forskningsgruppe har man beskrevet gjort en beskrivelse av IL-33 før og etter biologisk behandling. Ved Crohns sykdom fant man ingen forskjeller fra kontrollgruppa, mens ved ulcerøs kolitt var det økte verdier (sml med kontroller) før behandling, og som normaliserte seg etter biologisk behandling. Dette indikerer at IL-33 også er en mediator av betennelsen ved ulcerøs kolitt. Dette er originale funn hvor manuskriptet vil bli sendt til Cytokine Olsen T, Rismo R et al. The TH33 pathway in colorectal mucosa in Crohn’s disease and ulcerative colitis after biological therapy. Studier om TH-17 og IL-33 ved IBD tilhører internasjonal frontforskningen i IBD. Foreløpig er dette dokumentert kun i animale modeller (knock out mus), mens det er kun et par små fragmenterte humane studier med motstridende resultater. Våre studier er komplette studier som viser betydningen av TH17 pathway og IL-33 i medieringen av IBD og som samsvarer godt med de animale studiene. Parallelt med dette prosjektet om inflammatorisk tarmsykdom foregår det molekylærbiologisk forskning om kolorectal cancer hvor man benytter de samme immunologiske angrepspunkter/metoder for å beksrive patogenesen. Det har vært god progresjon i dette arbeider i 2009- se publikasjonsslisten. Tilsvarende molekylærbiologisk studie foregår også i FINN studien (Leif Kyrre Berg) som er støttet av HelseNord SFP-725-08).