eRapport

From basal molecular immunopathology to new strategies in the biological treatment of inflammatory bowel disease

Prosjekt
Prosjektnummer
SFP922-10
Ansvarlig person
Jon Florholmen
Institusjon
Universitetssykehuset Nord-Norge HF
Prosjektkategori
Flerårig forskningsprosjekt
Helsekategori
Inflammatory and immune system
Forskningsaktivitet
4. Detection and Diagnosis
Rapporter
2013 - sluttrapport
Dette er en sluttrapport for et infrastruktur støttet prosjekt til vårt hovedprosjekt som omhandler translasjonell forskning ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Dette er en sluttrapport. Prosjektet har fått ny flerråig støtte fra 2013 – 9041/SFP1136-13. Dette prosjektet har vært grunnlaget for følgende PhD grader: Trine Olsen 2010 (PhD HelseNord), Renathe Rismo 2013 (PhD Helse Nord), Richard Heitmann (pågående PhD i Helse Nor) og Mona Dixon Gundersen (PhD HelseNord). Prosjektet har studert de immunologiske mekanismer ved ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD), og særlig relatert til biologisk behandling. IBD-behandling koster 450 mill kr årlig i Norge, og det er lite kunnskap om hvordan behandlingen bør administreres og særlig avsluttes. Vi har fokus på: 1. forskjeller i immunopatogenesen mellom CD og UCt 2. immunoparametre/biomarkører som predikerer behandlingseffekt, alvorlig forløp/resistens, og langtidseffekt Vi har følgende resultater- se også publikasjonslisten Prediktorer på behandlingseffekt av Infliximab Vi har i 2011 sett på mulige prediktorer på effekt av biologisk behandling (infliximab) hos UC pasienter. Interleukin-17A og Interferon-gamma i tarmslimhinne hos UC pasienter før behandling erassosiert med remisjon etter behandling med infliximab. Effekt av Adalimumab på Crohn’s sykdom Adalimumab behandling nedregulerer uttrykk av ulike immunmediatorer i tarmslimhinne. Prediktorer for langtidsbehandling av biologiske medikamenter I dag vet man ikke hvem som trenger langtidsbehandling og hvem som kan seponere. Spørsmålet er: kan vi forutsi hvem som trenger langtidsbehandling? Vi har publisert nylig at normalisering av mucosal TNF alfa, IFN gamma og IL-17 er en predictor for langvarig remisjon etter seponering av TNF alfa hos pasienter med CD og tilsvarende for UC Disse meget originale funnene er grunnlaget for en akseptert patentsøknad i 2012 (Intelectual Property Office, South Wales, England) Vår forskning om IBD har også vært grunnlaget for en EU søknad utgående fra vår gruppe med deltagelse fra NTNU, Universitetet i Umeå samt Universty of Sicili og University of TelAviv- Establishment of new molecular biomarkers for analyses market based on omics technology in inflammatory bowel disease- (45 mill NOK) som nådde stage 2 level i søknadsprosessen. En forlengelse av dette prosjektet er søkt EU- synergy project - Advanced Systems Biology Analysis of Early events and Clinical Outcomes in Inflammatory Bowel Disease (ASBEC-IBD). Dette har generert en flerregional multisenter studie-ASIB med 14 sentra. Prosjektet har også dannet grunnlaget for Biotek 2021 finansiert av NFR- Kit to guide treatment management of patients with Inflammatory Bowel Disease som er et innovasjonsprosjekt for etablering av et kommersielt kit for bestemmelse a cytokiner i vev. Dette er et 2 års prosjekt med finansiering p på 6.5 mill NOK Enkeltcelle prosjekt for studier av IBD Dette er et prosjekt som startet ultimo 2012 (R Heitmann)Triggers of Immunopathology in Inflammatory Bowel Disease. Denne metoden sammen med flowcytometri vil danne grunnlaget for nye prosjekter. Se ellers rapport - A single cell functional characterization and experimental approach. Alle publikasjoner for prosjektet er ikke lagt inn da det kun tillates registrering fra 3013 Prosjektet har ved siden av den vitenskapelige verdi også hatt en direkte effekt på for helsetjenesten til IBD pasienter. Man har strukturert behandling med registrering av kvalitetsindikatorer, og mest av alt, etablert kriterier for stopp av behandling av høykostnadsbehandling med sjelden men alvorlige bivirkninger.
2012
Prosjektet ser på immunologiske mekanismer ved inflammatorisk tarmsykdommer (IBD) og relatert til biologisk behandling. Denne behandling koster 500 mill kr årlig i Norge, og det er lite kunnskap om optimal behandling og særlig langtidsbehandling. Prosjektet beskriver mekanismene bak denne inflammasjonen og definere biomarkører som predikerer behandlingseffekt, alvorlig forløp og langtidseffektDette er et infrastruktur støttet prosjekt til vårt hovedprosjekt som er prosjektet til PhD kandidat Renathe Rismo, det startet i 2009 og er avsluttet- doctoral thesis 11 januar 2013-se egen rapport. Det er videre PhD prosjektet til Richard Heitmann,og er en oppfølging av prosjektet til PhD Trine Olsen. Prosjektet ser på immunologiske mekanismer ved ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD) relatert til biologisk behandling. IBD-behandling koster 500 mill kr årlig i Norge, og det er lite kunnskap om hvordan behandlingen bør administreres. Vi vil se på: 1. forskjeller i immunopatogenesen mellom Crohns og Ulcerøs colitt 2. immunoparametre/biomarkører som predikerer behandlingseffekt, alvorlig forløp/resistens, og langtidseffekt Følgende aktivitet i 2012: Prediktorer på behandlingseffekt Vi har i 2011 sett på mulige prediktorer på effekt av biologisk behandling hos UC pasienter. Vi har funnet at forhøyet nivå av interleukin-17A og Interferon-gamma i tarmslimhinne hos UC pasienter før behandling ser ut til å være signifikant assosiert med remisjon etter behandling med Infliximab. Publisert i 2012, se vedlagt ID for publikasjon. Effekt av Adalimumab på Crohn’s sykdom Ila 2008-2011 har det pågått en studie på effekten av Adalimumab på Crohn’s sykdom, med hovedvekt på endoskopisk effekt samt effekt på immunprofil i tarmslimhinne. Vi har inkludert 70 pasienter. Kumulativ endoskopisk remisjon fra 12-52 ukers behandling er på 50%. Adalimumab behandling nedregulerer uttrykk av ulike immunmediatorer i tarmslimhinne. Tilsynelatende tilhelet slimhinne uttrykker fortsatt forhøyete nivå av bl.a IL-17A sammenlignet med normale. Disse funne er publisert i 2012- se vedlagt ID for publikasjon. Prediktorer for langtidsbehandling I dag vet man ikke hvem som trenger langtidsbehandling og hvem som kan seponere. Spørsmålet er: kan vi forutsi hvem som trenger langtidsbehandling? Vi har publisert nylig at normalisering av mucosal TNF alfa, IFN gamma og IL-17 er en predictor for langvarig remisjon etter seponering av TNF alfa hos pasienter med Chrons sykdom (Rismo R, Olsen T, Cui G, Paulssen EJ, Christiansen I, Johnsen K, Florholmen J, Goll R. Normalization of mucosal cytokine gene expression levels predicts long-term remission after discontinuation of anti-TNF therapy in Crohn's disease. Scand J Gastroenterol. 2013 Jan 10. [Epub ahead of print], PMID: 23302000). Tilsvarende funn er gjort for ulcerøskolitt som vil bli publisert I 2013. Disse meget originale funnene er grunnlaget for en akspetert patentsøknad i 2012 (Intelectual Property Office, Soth Wales, England) Vår forskning om IBD har også vært grunnlaget for en EU søknad utygående fra vår gruppe med deltagelse fra NTNU, Universitetet i Umeå samt Universty of Sicili og University of TelAviv- Establishment of new molecular biomarkers for analyses market based on omics technology in inflammatory bowel disease- (45 mill NOK) som nådde stage 2 level i søknadsprosessen. En forelngelse av dette prosjektet er søkt EU- synergy project - Advanced Systems Biology Analysis of Early events and Clinical Outcomes in Inflammatory Bowel Disease (ASBEC-IBD) (100 mill NOK) Prosjektet har også dannet grunnlaget for Biotek 2021 finansiert av NFR- Kit to guide treatment management of patients with Inflammatory Bowel Disease som er et innovasjonsprosjekt for etablering av et kommersielt kit for bestemmelse a cytokiner i vev. Dette er et 2 års prosjekt med finansiering p på 5.4 mill NOK Triggers of Immunopathology in Inflammatory Bowel Disease - A single cell functional characterization and experimental approach A PhD project for Richard Heitmann, MD. Dette er et helse Nord støttet prosjekt, se egen rapport
2011
Prosjektet ser på immunologiske mekanismer ved inflammatorisk tarmsykdommer (IBD) og relatert til biologisk behandling. Denne behandling koster 500 mill kr årlig i Norge, og det er lite kunnskap om optimal behandling og særlig langtidsbehandling. Prosjektet beskriver mekanismene bak denne inflammasjonen og definere biomarkører som predikerer behandlingseffekt, alvorlig forløp og langtidseffektDette er hovedprosjektet som består av 3 underprosjekter + et assosiert prosjekt- se under. Prosjektet har også generert grunnlaget for en ny EU søknad- Establishment of new molecular biomarkers for analyses market based on omics technology in inflammatory bowel disease- the BAMBOTI study med deltagelse fra 4 euoropeiske land. Dette prosjektet er nå i Stage 2 for valuering til økonomisk støtte- 6 mill E. I evalueringen av NFR fikk prosjektgruppen karakter good-very good hvor det var dette prosjektet som høstet størst anerkjennelse. De 3 delprosjektene som er grunnlag for økonomisk støtte for 2011 er: 1.Inflammatorisk tarmsykdom og biologisk behandling av ulcerøs kolitt. Dette er oppfølgingsprosjektet til PhD Trine Olsen. Hun ser spesielt på hvilke immunologiske fenotyper som predikerer effekt av immunologisk behandling og definere stopp-kriterier for behandling. Dette er et geniunt prosjekt som har fått spesiell betydning for å kunne spiise indikasjonenen for høy-kost behandling men også å kunne spare utgifter ved å definere stop-kriterier av behandling. For publikasjoner. Se publikasjonslista. 2. Inflammatorisk tarmsykdom og biologisk behandling Dette er prosjektet til PhD kandidat Renathe Rismo, det startet i 2009 og er en oppfølging av prosjektet til PhD Trine Olsen. Prosjektet ser på immunologiske mekanismer ved ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD) relatert til biologisk behandling. IBD-behandling koster 500 mill kr årlig i Norge, og det er lite kunnskap om hvordan behandlingen bør administreres. Vi vil se på: 1. forskjeller i immunopatogenesen mellom Crohns og Ulcerøs colitt 2. immunoparametre/biomarkører som predikerer behandlingseffekt, alvorlig forløp/resistens, og langtidseffekt 3. Triggers of Immunopathology in Inflammatory Bowel Disease - A single cell functional characterization and experimental approach A PhD project for Richard Heitmann, MD og postdoc prosjektet til Rasmus Goll, PhD Målet med studiet er nærmere karakteristikk av antigenhåndtering og cytokinprofil i slimhinnen til pasienter med inflammatorisk tarmsykdom. Utvikling av protokol for magnetisk cellesortering fra colonbiopsier er i siste fase, og det gjenstår mindre justeringer av protokollen. Man etablerer sorteringsprotokol for viable T-celler og antigenpresenterende celler (makrofager, dendritceller). Sorterte cellepopulasjoner kan inngå i korttidsstimulasjoner og andre in-vitro forsøk. Ved siste tildeling av forskningsmidler fikk Richard Heitmann tildelt treårig finansiering fra HelseNord, og sikter mot oppstart i prosjektet fra 1.august 2012. PhD Rasmus Goll spiller også en sentral rolle i de to overnevnte prosjekt, se publikasjonslisten 4. Clinical impact of molecular and immunological markers in gastrointestinal cancers Dette er assosiert prosjekt til seniorforsker dr med Guanglin Cui. Dette er et mangeårig prosjekt som har en jevn og betydelig produksjon. Dette har gitt grunnlag for review artikler innen forståelsen av immunologiske prosesser ved kolorecatl cancer. Se publikasjonslisten
2010
Prosjektet ser på immunologiske mekanismer ved inflammatorisk tarmsykdommer (IBD) og relatert til biologisk behandling. Denne behandling koster 500 mill kr årlig i Norge, og det er lite kunnskap om optimal behandling og særlig langtidsbehandling. Prosjektet beskriver mekanismene bak denne inflammasjonen og definere biomarkører som predikerer behandlingseffekt, alvorlig forløp og langtidseffektDette er et strategisk prosjekt for kombinert klinisk og molekylærbiologisk forskning knyttet prosjektet hovedprosjektet From basal molecular immunopathology to new strategies in the biological treatment of inflammatory bowel disease ved forskningsgruppen Gastroenterologi og Ernæring, IKM/UNN hvor det er tilknyttet 1 seniorforsker, 1 post dc, 2 PhDer, 2 PhD kandidater samt 1 forskerlinjestudent vd siden av forskningsgruppeleder. Bevillingen har dekket utgifter som delfinansiering av forskninsgsykepleier og laboratorieutgifter. Det blir også innlevert rapport om PhD prosjektet SFP888-09. Hovedprosjektet tar for seg immunologisk mekanismer bak inflammatoriske prosess ved inflammatorisk tramsykdommer (IBD)(ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD). Man vil spesielt se på ulike mekanismer ved biologisk behandling. Dette koster årlig 500 mill kroner i behandlingen av IBD i Norge og det foreligger lite kunnskap om hvem som burde få denne behandlingen og hvorledes den skal gies. Hovedprosjektet har følgende delprosjekter: 1. Forskjeller i immunopatogenesen mellom Crohn sykdom og ulcerøs kolitt- et oppfølgingsprosjekt fra PhD Trine Olsen 2009. 2. Immunoparametre som biomarkører til A prediktorer av behandlingseffekt til biologisk behandling, B, prediktorer til alvorlig forløp (resistens mot biologisk behandling), prediktorer for langtidsbehandling av sykdommen-PhD prosjektet til Renathe Rismo-SFP888-09. 3. Betydningen av det uspesifikke immunsystemet i patogenesen av IBD studeres i en enkeltcellmodell. Dette er post doc prosjektet til førsteamanuensis Rasmus Goll. Dette var nystartet i 2010. 4. Biologiske og kliniske effekter av D-vitamin ved ulcerøs kolitt. Det er et PhD prosjekt til Julia Beilfuss og hovedveileder dr med Elena Kamycheva, som var nystartet i 2010, se egen rapport 5. Biologisk behandling av ulcerøs kolitt- et 7 års materiale. Dette er forskerlinjeprosjektet til stud med Gina Øverland. Rapport om enkeltprosjekter Ad 1. I løpet av 2009-10 samlet vi inn et ubehandlet IBD materiale for hhv CD og UC på 32 og 90 pasienter. Dette er et unikt materiale som muliggjør en kartlegging av cytokinprofilen i tarmslimhinne upåvirket av medikamentell behandling samt relatere dette til kliniske faktorer (eks. sykdomsaktivitet). Vi har sett på TH1 og TH17 mediatorer i dette materialet og funnet at TH17 pathway er aktivert ved begge former for IBD, og korrelerer med TH1. IL17 og IL23 er sterkt korrelert til betennelsesgrad. Dette er publisert som abstract ved Advances in IBD, Miami 2010. Ferdig manuskript er innsendt Cytokine 2010, se publikasjonslisten. Ad. 2. Se rapport SFP888-09. I korthet skal nevnes at vi har funnet at vedvarende forhøyet TNF alfa nivå i tarmslimhinne hos pasienter med CD som er i antatt remisjon ser ut til å predikere tidlig residiv av sykdom, Abstraktet er akseptert som oral poster presentasjon ved ECCO 2011 (European Crohn and Colitis Organization), og planlegges ferdigstilt som manuskript ila 2011. En tilsvarende studie er gjort ved UC hvor lav TNF alfa nivået i tarmmukosa i antatt remisjon predikerer langvarig remisjon. Detter er publisert Miami 2010- se ovenfor- og et større materiale i ECCHO 2011 med tilsvarende ferdig manus i 2011.. Ad 3. Her har man klart å etablert en enkeltcelel modell fra tarmmukosa for videre studier. Publikasjoner vil først komme seint 2011/2012 Ad 4. Her har man klarert oppstart av behandling av pasienter med kombinert biologisk behandling og D vitamin. Se egen beskrivelse.. Ad V. Her har man vist at infliximab (antiTNF) hindrer at UC pasienter med fulminant betennelse må fjerne operativ sin tykkarm. Dette ble publisert som abstarct i Miami 2010 samt ECCHO 2011. Videre har man fått godkjent et full paper (Ulcers 2011, in press).
Vitenskapelige artikler
Rismo Renathe, Olsen Trine, Cui Guanglin, Paulssen Eyvind J, Christiansen Ingrid, Johnsen Knut, Florholmen Jon, Goll Rasmus

Normalization of mucosal cytokine gene expression levels predicts long-term remission after discontinuation of anti-TNF therapy in Crohn's disease.

Scand J Gastroenterol 2013 Mar;48(3):311-9. Epub 2013 jan 10

PMID: 23302000

Rismo Renathe, Olsen Trine, Ciu Guanglin, Paulssen Eyvind J, Christiansen Ingrid, Florholmen Jon, Goll Rasmus

The effect of adalimumab for induction of endoscopic healing and normalization of mucosal cytokine gene expression in Crohn's disease.

Scand J Gastroenterol 2012 Oct;47(10):1200-10. Epub 2012 aug 6

PMID: 22861799

Rismo Renathe, Olsen Trine, Cui Guanglin, Christiansen Ingrid, Florholmen Jon, Goll Rasmus

Mucosal cytokine gene expression profiles as biomarkers of response to infliximab in ulcerative colitis.

Scand J Gastroenterol 2012 May;47(5):538-47.

PMID: 22486187

Florholmen Jon, Fries Walter

Candidate mucosal and surrogate biomarkers of inflammatory bowel disease in the era of new technology.

Scand J Gastroenterol 2011 Dec;46(12):1407-17. Epub 2011 nov 1

PMID: 22040230

Olsen Trine, Rismo Renathe, Cui Guanglin, Goll Rasmus, Christiansen Ingrid, Florholmen Jon

TH1 and TH17 interactions in untreated inflamed mucosa of inflammatory bowel disease, and their potential to mediate the inflammation.

Cytokine 2011 Dec;56(3):633-40. Epub 2011 sep 25

PMID: 21945121

Daperno Marco, Castiglione Fabiana, de Ridder Lissy, Dotan Iris, Färkkilä Martti, Florholmen Jon, Fraser Gerald, Fries Walter, Hebuterne Xavier, Lakatos Peter Laszlo, Panés Julián, Rimola Jordi, Louis Edouard

Results of the 2nd part Scientific Workshop of the ECCO. II: Measures and markers of prediction to achieve, detect, and monitor intestinal healing in inflammatory bowel disease.

J Crohns Colitis 2011 Oct;5(5):484-98. Epub 2011 aug 11

PMID: 21939926

Norum Jan, Koldingsnes Wenche, Aanes Torfinn, Antonsen Margaret Aarag, Florholmen Jon, Kondo Masahide

The economic burden of TNFa inhibitors and other biologic treatments in Norway.

Clinicoecon Outcomes Res 2011;3():73-8. Epub 2011 mar 21

PMID: 21935335

Olsen Trine, Florholmen Jon

Cytokine mRNA expression in steroid-naïve patients with ulcerative colitis.

Inflamm Bowel Dis 2010 May;16(5):734.

PMID: 19653287

Lichtenstein Gary R, Thomsen Ole Ø, Schreiber Stefan, Lawrance Ian C, Hanauer Stephen B, Bloomfield Ralph, Sandborn William J, PubMed.ItemsChoiceType2[]

Continuous therapy with certolizumab pegol maintains remission of patients with Crohn's disease for up to 18 months.

Clin Gastroenterol Hepatol 2010 Jul;8(7):600-9. Epub 2010 feb 1

PMID: 20117244

Kristiansen M G, Løchen M-L, Gutteberg T J, Mortensen L, Eriksen B O, Florholmen J

Total and cause-specific mortality rates in a prospective study of community-acquired hepatitis C virus infection in northern Norway.

J Viral Hepat 2010 Mar. Epub 2010 mar 8

PMID: 20337923

Florholemen J, Øverland G et al.

Short and long term clinical outcome of infliximab in fulminant ulcerative colitis.

Ulcers. 2011: Volume 2011, Article ID 156407, 7 pages. doi:10.1155/2011/156407.

Olsen T, Florholmen J

. Clinical, biological, and laboratory parameters as predictors of severity of clinical outcome and response to anti-TNF-alpha t

Ulcerative Colitis - Treatments, Special Populations and the Future, Ed. Mortimer O'Connor. 2011. ISBN 978-953-307-739-0

Olsen T, Rismo R, Goll R, Cui G, Christiansen I, Florholmen J.

IL-17 gene expression in colorectal mucosa as a predictor of remission after induction therapy with infliximab in ulcerative col

Inflammatory Bowel Diseases 2011, suppl vol 17, 1, s16

Rismo R, Olsen T, Goll R, Guanglin C, Christiansen I, Florholmen J

Mucosal TNF-alpha levels in Crohn’s disease treated with adalimumab to an apparently healed mucosa, and the impact on time to re

Inflammatory Bowel Diseases 2011, suppl vol 17, 1, s37

Olsen T, Rismo R (equal contribution), Cui G, Goll R, Christiansen I. Husebekk A, Florholmen J.

TH1 and TH2 interactions in untreated inflamed mucosa of IBD, and their potential to mediate the inflammation.

Inflammatory Bowel Diseases 2011, suppl vol 17, 1, s16

Olsen T, Rismo R (equal contribution), Cui G, Goll R, Christiansen I. Husebekk A, Florholmen J.

TH1 and TH2 interactions in untreated inflamed mucosa of IBD, and their potential to mediate the inflammation.

Submitted Cytokine 2010

Olsen T, Rismo R, Goll R, Goll R, Cui G, Christiansen I, Florholmen J.

Mucosal TNF-alpha as a criterion when to stop treatment with anti TNF in UC patients?

Abstract ECCHO, Dublin 24-26 feb 2011

Rismo R, Olsen T, Goll R, Guanglin C, Christiansen I, Florholmen J

Mucosal TNF-alpha level as a criterion for when to discontinue treatment with adalimumab in patients with Crohn’s disease?

Abstract ECCHO, Dublin 24-26 feb 2011

Øverland G, Florholmen J, Olsen T, Rismo R, Cui G, Christiansen I, Paulssen EJ, Goll R.

Short and long term clinical outcome of infliximab in fulminant ulcerative colitis

Abstract ECCO, Dublin 24-26. febr 2011

Florholmen J, Øverland G, Olsen T, Rismo R, Cui G, Christiansen I, Paulssen EJ, Goll R.

Short and long term clinical outcome of infliximab in fulminant ulcerative colitis

Ulcers 2010, in press

Doktorgrader
Renathe Rismo

Mucosal cytokine profiles as biomarkers in IBD

Disputert:
januar 2013
Hovedveileder:
Jon Florholmen
Deltagere
  • Christopher Graham Fenton Prosjektdeltaker
  • Ruth H Paulssen Prosjektdeltaker
  • Odd Sverre Moen Prosjektdeltaker
  • Ingrid Christiansen Prosjektdeltaker
  • Mona Dixon Gundersen Doktorgradsstipendiat
  • Richard Heitmann Doktorgradsstipendiat
  • Trine Olsen Doktorgradsstipendiat
  • Jon Florholmen Prosjektleder
  • Guanglin Cui Prosjektdeltaker
  • Rasmus Goll Doktorgradsstipendiat

eRapport er utarbeidet av Sølvi Lerfald og Reidar Thorstensen, Regionalt kompetansesenter for klinisk forskning, Helse Vest RHF, og videreutvikles av de fire RHF-ene i fellesskap, med støtte fra Helse Vest IKT

Alle henvendelser rettes til eRapport, Helse Nord

Personvern  -  Informasjonskapsler