Kontroll og behandling av aortadisseksjoner

Hovedmålet med denne internasjonale samarbeidsstudien er å bedre diagnostikk og behandling av akutte aortadisseksjoner. Studien er delt i en klinisk-epidemiologisk del og en utprøvende diagnostisk del. Den klinisk-epidemiologiske delen markerte i 2016 sitt 20 års jubileum og databasen innehar nå mer enn 6000 pasienter internasjonalt. Databasen er den største i sitt slag og er således en internasjonal referansedatabase for denne sykdommen. Tall fra databasen har dokumentert at dødeligheten av denne sykdommen har vært langsom fallene gjennom de siste 20 årene, spesielt for den delen av pasientene som blir behandlet med åpen kirurgi. Anvendelse av stentgraft har foreløpig bedret overlevelsen for pasienter med de alvorligste komplikasjonene fra disseksjonen, men har ikke vist en profylaktisk effekt mot sene komplikasjoner som ruptur og død. Vi har i 2016 startet for fullt med den MR-baserte diagnostikken. Det stilles store forhåpninger til at denne teknikken skal kunne predikere alvorlige livstruende komplikasjoner knyttet til langtidseffektene av aortadisseksjonen. Den såkalte 4 - dimensjonale målingen av blodstrømmen i aorta vil kunne nyttes til å diagnostisere strømmønstre som er spesielt belastende for aortaveggen. Ved en kombinasjon av detaljerte studier at fordelingen av laminær og turbulent blodstrøm, samt beregninger av veggstress fra blodstrømmen, er arbeidshypotesen at pasienter med spesielt ugunstig veggbelastning skal kunne plukkes ut og behandles profylaktisk. Denne hypotesen vil ta lang tid å validere i kliniske materialer, og data fra dette prosjektet vil forhåpentlig kunne høstes i flere år frem over.

Den klinisk-epidemiologiske delen av prosjektet har i år publisert en viktig 17 års status for pasienter i den internasjonale databasen for aortadisseksjoner (IRAD). Dette er verdens største database for denne sykdommen. IRAD er i 2016 20 år, og den aktuelle publikasjonen (PMID26205591) viser at dødeligheten for type A disseksjoner (første del av hovedpulsåren) går gradvis ned (akutt dødelighet rundt 20%), mens den er relativt uforandret på nivå 10% for pasienter med akutt B disseksjon (nederste del av hovedpulsåren mot buken). Fortsatt har denne sykdommen en meget alvorlig prognose og dertil store behov for forbedring av behandlingsresultatene. Den andre publikasjonen (PMID26354663) inngår i en pågående diskusjon om best kirurgisk teknikk for å reparere første del av hovedpulsåren ved aortadisseksjon. IRAD har nå over 4000 pasienter inkludert, og våre analyser viser at det er likeverdige resultater ved å reparere og bevare området rundt hjerteklaffen sammenlignet med mer omfattende kirurgi med implantasjon av kunstige hjerteventiler. Valg av kirurgisk løsning er i prinsippet opp til den enkelte kirurg, etter noen vedtatte retningslinjer. Resultatene indikerer at det kiruriske valget gjenspeiler seg i gode langsiktige resultater; antallet reoperasjoner for defekter i området for reparasjon var meget lite og nærmest ikke tilstede. MR-delen av prosjektet avventer ennå de juridiske aspektene ved en forskningsavtale med Siemens om bruk av UNNs MR utstyr til forskningsprotokoller. Denne delen av prosjektet fortsetter når slik avtale foreligger.

Dette prosjektet hadde supplerende evaluering i september 2014. Via det internasjonale disseksjonsregisteret IRAD (International Registry for Aortic Dissection) fortsetter vi det klinisk-epidemiologiske arbeidet med å klarlegge resultater ved ulike typer kirurgisk behandling av aortadisseksjon. Siden forrige rapportering har vi arbeidet med en analyse av ulike teknikker for å rekonstruere første del av aorta (hovedpulsåren). Resultatene viser at flere ulike teknikker gir like resultater og man kan derfor velge den beste langtidsløsningen tilpasset den enkelte pasient. Vi har også analysert hvor stor del av aortabuen som bør inkluderes ved operativ behandling av slike disseksjoner. Også her kan trolig behandlingen individualiseres for pasienten. MRI undersøkelsene står fortsatt på vent. Dette skyldes en manglende avtale om forskningsbruk av MR-maskinen med Siemens. Avtalen skal inngås og ferdigforhandles av avdelingsleder Jan Norum ved Røntgenavdelingen. Prosjektet har ikke hatt ønsket tidsprogresjon grunnet denne manglende forskningsavtalen. I tillegg har sykehuset MR-kapasitet begrensninger som hindrer ønsket forskningstid. Prosjektet har dog en "sikkerhetsventil" i den internasjonale databasen som gjør at de klinisk-epidemiologiske studiene kan utvikles og involvere flere pasienter uavhengig av "MR-armen". IRAD er verdens største pasientdatabase for aortadisseksjoner og gir dermed gode muligheter for alle typer klinisk-epidemiologiske studier. For prosjektets progresjon vil det være en mulighet å flytte MR delen ut av Tromsø. Det vil dog være en uheldig løsning med tanke på å bygge opp lokal forsknings infrastruktur.

Vårt samarbeid i "International Registry of Acute Aortic Dissections" er vel etablert og gir oss fortløpende analysemuligheter i kliniske problemstillinger. I løpet av det siste året har vi publisert arbeid som viser at et partielt trombosert falskt lumen ikke er en risikoprediktor hos pasienter som tidligere er operert for aortadisseksjon. Videre har vi vist at selv pasienter med uttalt hjerneskade har nytte av disseksjonskirurgi og vi har påvist de spesielle utfordringene som ligger i behandling av pasienter med aortadisseksjon som tidligere har gjennomgått hjertekirurgi.

Vi har i løpet av de siste 2 årene hatt et samarbeid med NTNU - biomekanikk (Professor Leif Rune Hellevik), spesielt omkring utviklingen av væskedynamikkmodeller (CFD) og modeller for væske-struktur interaksjoner (FSI). Dette samarbeidet har vært fokusert mot å hente ekstern finansiering for å ansette ingeniører på postdoc nivå til modellutvikling. Vi har pt ikke lykkes med å hente slik finansiering fra NASAT - programmet i Forskningsrådet eller FRIMEDBIO - programmet. Rammen for prosjektet har vi nå overført til et mer omfattende nasjonalt samarbeidsprosjekt i biomekanikk under ledelse av SINTEF. Denne gruppen arbeider med slik modellering innenfor hjerte-kar mekanikk generelt, inkludert hjertemuskel - mekanikk og klaffemekanikk. Vi har også utvidet vårt interne MR-program ved UNN/UiT til å innbefatte hjertemekanikk, spesielt for høyre ventrikkel. NASAT programmet er betydelig utvidet, og vi vil fremme nye finansieringssøknader via prosjektgruppen ved SINTEF.

Magnus Larsen, prosjektdeltaker og PhD - stipendiat, planlegger sin doktorgradsdisputas for 2014.

Dette prosjektet er en kombinasjon av en klinisk-epidemiologisk undersøkelse der vi følger en stor gruppe pasienter i en internasjonal database (IRAD), og en evaluering av nye bildeteknikker som potensielt kan forutsi hvilke pasienter som utvikler komplikasjoner til sin aortadisseksjon.

I den kliniske delen har vi i studieperioden undersøkt om levret blod (trombose) i den dissikerte del av aortaveggen er en positiv eller negativ faktor for senere komplikasjoner. Dessuten har vi undersøkt om disseksjon ut i nyrearteriene markerer en dårlig prognose. Våre studier viser at blodlevring i aortaveggen ikke påvirker faren for å utvikle komplikasjoner, og at medinndradd disseksjon av nyrearteriene heller ikke gir et forverret forløp.

Utvikling av nye bildeteknikker som bedre kan forutsi forløpet for pasientene, er hovedmålet for prosjektet. Vi har etablert såkalt 4D blodstrømsmåling ved hjelp av magnettomografi. Dette gjør at vi kan følge blodstrømmen i de ulike lagene av hovedpulsåren i 3 dimensjoner og tid (herav 4D). Ved hjelp av denne teknologien arbeider vi nå med å beregne veggstress fra blodstrømmen og samtidig vurdere strekkstyrken i selve åreveggen. De modellene vi nå utvikler, skal videre evalueres i kontroll av pasienter gjennom flere år (stipulert til de neste 10 årene). I tillegg til blodstrømsmålene, arbeider vi med molekylære markører som kan vurderes med magnettomografien og forhåpentlig avdekke strekkstyrken (tensile strenght) i veggen av hovedpulsåren. De innhentede data vil gi basis for matematiske modeller for rupturfare basert på strømdynamikk og væske-strukturinteraksjoner ("fluid-structure interactions").

Aortadisseksjon er en meget alvorlig sykdom der blodet sprenger seg vei i veggen av hovedpulsåren (aorta) og vil ubehandlet være dødelig for mange pasienter. Både diagnose, oppfølgingskontroll og behandling er under utvikling og forbedring. I vårt prosjekt, bruker vi moderne magnettomografiske metoder og avanserte matematiske modeller for å utarbeide risikomodeller som kan si hvor stor faren for alvorlige komplikasjoner er hos den enkelte pasient. Prosjektet er blitt et nasjonalt og internasjonalt samarbeidsprosjekt mellom kirurger, røntgenleger og ingeniører med biomekanisk spesialkompetanse. Vi er nå i en fase hvor vi samler detaljerte røntgendata fra pasienter. I neste fase vil vi teste om våre modeller stemmer med utviklingen for pasientene som inngår i vår oppfølging ved de ulike sykehusene.

De kliniske data vi har i dag viser at vanlig brukte faktorer, som diameter av aorta, utbredelse av splitten i aortaveggen og fordeling av blodstrøm i normal og falskt dannet rom i aorta, ikke kan brukes til å forutsi pasientens prognose. I vårt prosjekt måler vi hastigheten på ulike fraksjoner av blodstrømmen med magnettomografi samtidig som vi kan måle kvaliteten på strømmen (f.eks virveldannelse). Vi kan også måle tykkelse og beskaffenhet av karveggen i ulike avsnitt av karet. Disse data kan omdannes til beregning av veggspenning (tensjon) ved hjelp av koder fra fysikkens strømdynamikk (computational fluid dynamics). De ulike matematiske modellene kan så brukes i pasientundersøkelsene for å predikere faren for ruptur av pulsåren og dermed død. Evaluering av modellene (validering) vil være hovedmålet for prosjektet gjennom de neste 10 årene.

Dette prosjektet har flere målsetninger. Det overordnete målet er å bedre leveutsiktene for pasienter som gjennomgår aortadisseksjon ved presis karakterisering og behandling av livstruende aortakomplikasjoner. Kontrollen av disse pasientene er basert på regelmessige billedfremstillinger av aorta, i dag hovedsakelig basert på CT-undersøkelser. I dette prosjektet vil vi utvikle nye billedkontroller basert på magnet-tomografiske undersøkelser. Dette gir mulighet for å beregne karveggens biologiske beskaffenhet, blant annet måle aktiviteten av vevsdestruktive enzymer i karveggen. I tillegg kan væske-strukturinteraksjonen beregnes via nøyaktig måling av blodstrøm og veggstruktur. Basert på disse data kan tensjonen (veggstress) beregnes ved hjelp av kvantitative mål regnet fra varianter av Navier-Stokes ligningen. Dette er matematiske modeller (computational fluid dynamics) som nyttes i væske og gasstrømninger, blant annet i luftfarts vitenskap. Magnettomografi gir en unik mulighet for å utvikle diagnostikk som kan kombinere vurdering av biologiske egenskaper i vevet og biodynamiske konsekvenser av vevsdestruksjon og endrete strømforhold i hovedpulsåren etter at blodet har laget en falsk kanalen i veggen. Gjennom disse undersøkelsene vil vi søke å karakterisere hvilke faktorer som representerer risikoforhold som krever intervensjonsradiologisk (stenter) eller kirurgisk behandling. Nytten av prosjektet vil på denne måten både ligge i utvikling av ny diagnostisk teknologi og terapi med bedrete leveutsikter for pasientene.

I 2010 har vi oppgradert Phillips MR-maskinen ved UNN, innstallert datavare for å gjøre biodynamiske beregninger og etablert samarbeid med institusjoner nasjonalt og internasjonalt (NTNU og Linkjøping). Vi er nå kommet i gang med å teste piloter i MR-systemet. I løpet av 2011 er planene at vi skal gjennomføre en rekke pasientundersøkelser som skal gi oss materiale for å utvikle beregninger av veggtensjon og rupturfare av hovedpulsåren.

Prosjektet er et sideprosjekt til det internasjonale aortaregisteret IRAD (International Registry of Aortic Dissections). Vi har i 2010 vært medforfattere på to publikasjoner fra dette registeret. Disse arbeidene er klinisk-epidemiologiske og har vist at kirurgisk behendling bedrer overlevelse ved type A disseksjon uansett alder. I tillegg har vi vist at smerter og refraktær hypertensjon er prediktorer for død ved type B disseksjon og at disse faktorene trolig tilsier tidlig intervensjon i form av kirurgi eller stentgraft.